炎癥性腸病（IBD）指以胃腸道慢性炎癥為特征的疾病，最常見(jiàn)的是克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。長(zhǎng)期的慢性炎癥會(huì)損害受影響的胃腸器官正常運(yùn)作功能，導(dǎo)致持續(xù)性腹瀉、腹痛、直腸出血、體重減輕和疲勞等癥狀。從歷史上看，IBD主要見(jiàn)于工業(yè)化國(guó)家，北美和歐洲報(bào)告的患病率最高。單在美國(guó)，大約有160萬(wàn)人患有克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，每年診斷的IBD新發(fā)病例多達(dá)7萬(wàn)例。盡管目前北美和歐洲的IBD發(fā)病率已趨于穩(wěn)定或下降，但因患病率超過(guò)0.3%，負(fù)擔(dān)仍然很重。此外，過(guò)去的30年里，IBD在非洲、亞洲和南美洲等新興工業(yè)化國(guó)家的發(fā)病率有所上升。
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IBD的確切病因尚不完全清楚，但它涉及免疫系統(tǒng)、基因和環(huán)境因素之間的相互作用。在基因方面，有研究表明，5%?20%的受感染者有罹患其中一種疾病的一級(jí)親屬（父母、子女或兄弟姐妹）。許多與IBD相關(guān)的基因和基因突變已經(jīng)被證實(shí)，其中包括NOD2/CARD15基因的突變。北美和歐洲高達(dá)20%的IBD患者可能有NOD2/CARD15基因突變。雖然基因檢測(cè)是可行的，但它目前還不是IBD診斷過(guò)程的一部分，且基因檢測(cè)只能識(shí)別出一個(gè)人患IBD的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但不能預(yù)測(cè)IBD是否會(huì)發(fā)展。目前還沒(méi)有治愈IBD的方法?，F(xiàn)在治療的目的主要是減少引發(fā)病癥的炎癥，從而提供短期或長(zhǎng)期的緩解，降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。IBD的治療通常包括藥物治療或手術(shù)。用于治療IBD的藥物包括抗炎藥、免疫抑制劑、生物制劑和抗生素。抗炎藥通常是治療炎癥性腸病的第一步，包括皮質(zhì)類(lèi)固醇和氨基水楊酸鹽（5-ASA），如艾爾建的美沙拉秦、Salix Pharma公司的巴柳氮和布地奈德以及阿斯利康的Entocort EC。免疫抑制劑可以阻止腸壁釋放炎癥誘導(dǎo)化學(xué)物質(zhì)的免疫反應(yīng)。相關(guān)藥物包括硫唑嘌呤（Azasan、Imuran）、巰嘌呤（Purinethol、Purixan）、環(huán)孢素（Gengraf、Neoral、 Sandimmune）和甲氨蝶呤（Otrexup、Rasuvo、Rheumatrex Dose Pack、Trexall、Xatmep）。生物制劑——腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α抑制劑是一類(lèi)抑制人體對(duì)TNF（由參與早期炎癥事件的白血球細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)）自然反應(yīng)的藥物。例如艾伯維的Humira（阿達(dá)木單抗）、Janssen的Simponi（戈利木單抗）。其他常用的生物療法有Tysabri（那他珠單抗）、Entyvio（維多珠單抗）和Stelara（烏司奴單抗）。抗生素可以與其他藥物一起使用，或者當(dāng)患者存在感染問(wèn)題時(shí)使用。常用的抗生素包括環(huán)丙沙星（Cipro）和甲硝唑（Flagyl）。目前正在通過(guò)臨床試驗(yàn)探索多種靶向治療方法。除了TNF-α抑制劑、氨基水楊酸鹽和糖皮質(zhì)激素外，常見(jiàn)的靶點(diǎn)和機(jī)制包括：i. Janus激酶（JAK）3抑制劑。JAK通路被認(rèn)為在炎癥過(guò)程中起著重要作用，因?yàn)樗鼈儏⑴c50多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)，其中許多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子驅(qū)動(dòng)免疫介導(dǎo)的疾病。ii. 選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑。S1P受體參與了包括自身免疫性疾病在內(nèi)的多種生物應(yīng)答的調(diào)節(jié)。iii. 人白細(xì)胞介素（IL）-12、IL-22、IL-23和IL-36抑制劑。IL是一類(lèi)炎癥細(xì)胞因子，是作為免疫系統(tǒng)的一部分參與炎癥反應(yīng)的一類(lèi)蛋白質(zhì)。iv. 二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑。DHODH抑制對(duì)活化的免疫細(xì)胞具有選擇性的免疫調(diào)節(jié)作用。截至2019年10月，clinicaltrials.gov上列出了730項(xiàng)IBD相關(guān)臨床試驗(yàn)（Recruiting、Not yetrecruiting、Active、notrecruiting、Enrolling by invitation Studies）。這些試驗(yàn)中，268項(xiàng)在美國(guó)展開(kāi)，其余在全球各地進(jìn)行。如果按階段劃分，Ⅰ期試驗(yàn)有63項(xiàng)，Ⅱ期試驗(yàn)有132項(xiàng)，Ⅲ期試驗(yàn)有101項(xiàng)，其余的是Ⅳ期或其他類(lèi)型的研究。
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以下對(duì)選定的開(kāi)發(fā)中藥物的分析（并非全面）將簡(jiǎn)要討論每種藥物的作用機(jī)制以及臨床試驗(yàn)階段。截至2019年10月，該信息是最新的。IBD市場(chǎng)由不同規(guī)模的制藥和生物技術(shù)公司組成。市場(chǎng)份額由Janssen主導(dǎo)，其在所有階段（I-III期試驗(yàn)）擁有5種在研藥物：戈利木單抗、烏司奴單抗、JNJ-64304500 (JNJ-4500/IPH-2301/NN-8555)、JNJ-67864238、古塞庫(kù)單抗單一療法及與戈利木單抗聯(lián)合療法。其他公司包括，輝瑞在I和II期試驗(yàn)有5種藥物：PF-06687234、[124I]IB-PF-06687234、PF-06651600、PF-06700841:PF-06651600、PF-06480605。羅氏與基因泰克合作，在I-III期試驗(yàn)中有3種藥物：UTTR1147A/RG7880、依曲利單抗（RG7413）、RO7049665。艾伯維在II期、II/III期和III期試驗(yàn)有3種藥物：ABBV-323、Risankizumab（ABBV-066）、烏帕替尼（ABT-494）
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Aevi Genomics已經(jīng)與Kyowa Kirin合作開(kāi)發(fā)了AEVI-002，這是一種全人源單抗，它結(jié)合了一種在腸道組織中發(fā)現(xiàn)的被稱(chēng)為L(zhǎng)IGHT的炎癥蛋白。相關(guān)試驗(yàn)正在評(píng)估AEVI-002治療兒童嚴(yán)重克羅恩病的療效，初步數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2019年下半年公布。Assembly Biosciences正在對(duì)輕度至中度活躍潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行活體生物藥（live biotherapeutic product，LBP）候選藥物ABI-M201的Ib期臨床試驗(yàn)。Assembly和Allergan已經(jīng)開(kāi)始合作，共同開(kāi)發(fā)用于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和腸易激綜合征的LBP化合物。ABI-M201是此次合作的第一個(gè)LBP候選藥物。Enterome與武田合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化一個(gè)first-in-class、非全身性的口服小分子EB8018（TAK018）。EB8018可以阻斷細(xì)菌表達(dá)細(xì)菌毒性因子FimH（腸道炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵誘導(dǎo)因子），從而減少克羅恩病患者的腸道炎癥。EB8018治療克羅恩病的Ib期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2019年完成。武田計(jì)劃于2019年11月開(kāi)始Ⅱ期試驗(yàn)。Gossamer Bio正在開(kāi)發(fā)口服HIF-1α穩(wěn)定劑GB004。今年第二季度開(kāi)始進(jìn)行活躍性輕度至中度潰瘍性結(jié)腸炎Ib期研究的患者登記，公司預(yù)計(jì)2020年上半年公布研究的主要結(jié)果。OSE Immunotherapeutics具有一個(gè)針對(duì)免疫腫瘤和自身免疫性疾病的藥物管線。OSE-127是這條管線中的藥物之一，它是一種靶向CD127受體（IL-7受體的α鏈）的單克隆免疫調(diào)節(jié)抗體，對(duì)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的拮抗作用。IL-7受體的阻斷阻止了致病性T淋巴細(xì)胞的遷移，同時(shí)保留了對(duì)自身免疫性疾病有積極影響的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞。第一批患者于2018年12月進(jìn)行了Ⅰ期試驗(yàn)。Bridge Biotherapeutics正在評(píng)估一種Pellino-1小分子抑制劑BBT-401。Pellino-1是一種連接酶，被視為多種免疫受體信號(hào)通路的關(guān)鍵介質(zhì)。BBT-401在80名健康志愿者的I期研究中被證明具有良好的耐受性和安全性。此外，還有研究數(shù)據(jù)顯示其沒(méi)有或只有最少的全身暴露的關(guān)鍵特征。目前，一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、劑量遞增的II期試驗(yàn)正在招募48名潰瘍性結(jié)腸炎患者。百時(shí)美施貴寶的BMS-986165是一種口服、選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑。TYK2是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激酶，介導(dǎo)細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的免疫和促炎癥信號(hào)通路，在免疫介導(dǎo)疾病的慢性炎癥循環(huán)中起關(guān)鍵作用。2018年銀屑病患者的II期試驗(yàn)成功完成。目前正在進(jìn)行兩個(gè)II期試驗(yàn)，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎各一個(gè)。禮來(lái)公司正在研制mirikizumab（LY 3074828），這是一種人源化IgG4單抗，可結(jié)合并抑制IL-23的p19亞單位?？肆_恩病患者II期SERENITY試驗(yàn)和潰瘍性結(jié)腸炎II期試驗(yàn)均報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果。兩項(xiàng)試驗(yàn)均表明，與安慰劑相比，mirikizumab治療的患者在12周時(shí)獲得的臨床緩解率和內(nèi)窺鏡檢查癥狀減輕率顯著提高。禮來(lái)目前正在進(jìn)行克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的II期和Ⅲ期的臨床試驗(yàn)。Gilead與Galapagos NV合作正在研究一種高度選擇性JAK1抑制劑filgotinib。II期研究FITZROY的結(jié)果于2017年12月發(fā)表在《柳葉刀》上。本研究探討了filgotinib治療活躍性中重度克羅恩病的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，filgotinib治療后臨床緩解患者明顯增多，且具有可接受的安全性。目前有7個(gè)正在進(jìn)行的II期和Ⅲ期試驗(yàn)，包括MANTA、DIVERSITY、DIVERGENCE2和SELECTION1。Immunic Therapeutics正在開(kāi)發(fā)一種可抑制二氫硼酸脫氫酶（DHODH）的小分子藥物口服片劑。Immunic在2017年完成了兩項(xiàng)Ⅰ期研究，評(píng)估了健康志愿者每天一次或重復(fù)使用IMU-838的劑量，研究結(jié)果支持每天重復(fù)給藥高達(dá)50mg的IMU-838的耐受性。目前，Immunic的II期試驗(yàn)CALDOSE 1正在對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)行研究。Seres Therapeutics的SER-287是一種使用Seres專(zhuān)有的微生物治療平臺(tái)開(kāi)發(fā)的口服膠囊。它屬于生物來(lái)源，包含一個(gè)活的和多種細(xì)菌孢子的聯(lián)合體。SER-287被設(shè)計(jì)用來(lái)減少免疫激活的觸發(fā)而非抑制免疫系統(tǒng)。潰瘍性結(jié)腸炎患者的Ib期試驗(yàn)結(jié)果顯示，SER-287微生物組治療可提高臨床緩解率和內(nèi)窺鏡診斷評(píng)分。II期試驗(yàn)ECO-RESET目前正在招募200名18?80歲患有活躍性輕度至中度潰瘍性結(jié)腸炎的成年人。Sublimity Therapeutics利用Sublimity專(zhuān)有的SmPill?給藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)出一種口服環(huán)孢素制劑，稱(chēng)為ST-0529。與傳統(tǒng)口服或靜脈注射環(huán)孢素不同，SmPill?技術(shù)能夠?qū)h(huán)孢素準(zhǔn)確地直接輸送到結(jié)腸病變組織中，從而最大限度地減少全身暴露和不必要的副作用。在一項(xiàng)IIa階段的研究中，ST-0529顯示出良好的安全性和耐受性。一項(xiàng)IIb階段的研究AURORA（CYC-202）目前正在招募280名中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎患者。Arena Pharmaceuticals正在開(kāi)發(fā)etrasimod，這是一種新一代的口服高選擇性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，用于優(yōu)化S1P受體1、4和5的藥理學(xué)和作用，這可能會(huì)提高藥物療效和安全性。II期OASIS試驗(yàn)達(dá)到主要的和所有次要終點(diǎn)。基于這些結(jié)果，Arena啟動(dòng)了全球III期ELEVATE潰瘍性結(jié)腸炎計(jì)劃，該計(jì)劃包括兩項(xiàng)全球臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。此外，克羅恩病患者的II/III期試驗(yàn)也正在計(jì)劃中。Celgene的ozanimod以S1P-1和-5受體為靶點(diǎn)。2017年10月報(bào)告了II期試驗(yàn)的結(jié)果。在II期STEPSTONE開(kāi)放性研究中，ozanimod在第12周對(duì)中度至重度活動(dòng)性克羅恩病患者的臨床緩解和內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果顯示出有意義的改善。Celgene目前正在對(duì)兩種類(lèi)型的IBD進(jìn)行9項(xiàng)積極的研究。武田株式會(huì)社Shire的ontamalimab（SHP 647）進(jìn)入III期開(kāi)發(fā)階段，SHP 647是一種針對(duì)粘膜定位蛋白細(xì)胞粘附分子（MADCAM1）的全人IgG2單抗。Shire于2016年從輝瑞獲得了該藥物的許可。2017年，《柳葉刀》雜志發(fā)表了潰瘍性結(jié)腸炎患者的II期試驗(yàn)結(jié)果，證明這種療法在該患者群體中安全且耐受性良好，在誘導(dǎo)緩解方面優(yōu)于安慰劑。7個(gè)III期試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心紳冃越Y(jié)腸炎和克羅恩病患者。盡管IBD的治療取得了顯著進(jìn)展，但目前的治療方案僅使一部分患者得到緩解。根據(jù) Gastroenterology & Hepatology 雜志2016年7月版發(fā)表的一篇文章，目前生物藥治療帶來(lái)的緩解率約為20%至35%，約45%至60%的患者實(shí)現(xiàn)應(yīng)答。相反，這意味著40%到55%的患者對(duì)治療沒(méi)有應(yīng)答，65%到80%的患者沒(méi)有得到完全緩解。此外，隨著時(shí)間的推移，使用生物制劑治療的患者可能會(huì)對(duì)治療失去持久應(yīng)答，從而導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)。除了繼續(xù)開(kāi)發(fā)RNA小分子抑制劑和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子途徑（例如反義寡核苷酸療法和JAK抑制劑）以及生物制劑（例如IL-12和IL-23抑制劑、單克隆抗體和S1P抑制劑）外，IBD的未來(lái)治療還包括調(diào)整腸道微生物群，以及鑒定與IBD相關(guān)的基因組以開(kāi)發(fā)個(gè)性化治療。一篇發(fā)表在 Translational Pediatrics 雜志上題為《炎癥性腸病的個(gè)性化藥物現(xiàn)狀和未來(lái)展望》的論文也回應(yīng)了這一趨勢(shì)。文章概述了IBD治療模式轉(zhuǎn)變的益處，討論了IBD患者個(gè)性化治療的潛力，并認(rèn)為這是IBD患者管理策略上的一個(gè)重大進(jìn)步，而不是繼續(xù)傳統(tǒng)的基于癥狀、結(jié)果和并發(fā)癥的治療方法。參考資料：
1# Inflammatory Bowel Disease Insight Report: Current Therapies, Drug Pipeline and Outlook （來(lái)源：BioSpace）
