隨著主打在研CD47抗體的Forty Seven公司將被吉利德科學（Gilead Sciences）以約49億美元收購，以CD47為靶點的免疫療法再一次成為了醫(yī)藥行業(yè)人士關注的焦點。CD47之所以如此受關注是因為，它扮演了一些癌細胞“幫兇”的角色。
在人體內，有一類被稱為巨噬細胞的白細胞，它能夠區(qū)分“敵我”，在消滅病原體和異常細胞的同時，不對正常細胞造成傷害。研究發(fā)現，巨噬細胞之所以能夠區(qū)分“敵我”,是因為人體的正常細胞表面表達著一種叫做CD47的蛋白，CD47就好像細胞上貼了一個“別吃我”的標簽，當這種蛋白表達水平高的時侯，巨噬細胞就不會吞吃這些細胞，從而避免“誤傷”到正常細胞。然而，研究發(fā)現，在一些白血病癌細胞中，它們也會通過高表達CD47來逃脫巨噬細胞的吞噬。
正是基于這一重大發(fā)現，近年來CD47一直被行業(yè)認為是繼PD-1/PD-L1之后，腫瘤免疫領域的下一個重要靶點。雖然全球范圍內尚無CD47單抗獲批上市，但據不完全統(tǒng)計，已有約超20家公司正在開發(fā)針對CD47靶點的產品，不僅有CD47單抗，還有針對CD47和其它靶點的雙特異性抗體，其中有十幾款已邁入到臨床研究階段。本文中，醫(yī)藥觀瀾將帶您一覽部分已進入臨床試驗階段的靶向CD47的在研產品。其中包括5款由中國公司開發(fā)的在研項目。
Magrolimab（5F9）是Forty Seven公司開發(fā)的一款抗CD47受體單克隆抗體，目前正在急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多種癌癥中開展臨床試驗。Magrolimab在聯合azacitidine治療不適合化療的高風險骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者和初治急性髓系白血?。ˋML）患者的1b期臨床試驗中，已經表現出良好的療效：在MDS患者亞組中，患者的總緩解率（ORR）達到92%，其中50%的患者達到完全緩解（CR）；在AML患者亞組中，患者的ORR達到64%，其中41%的患者達到CR。此外，Forty Seven此前與阿斯利康達成合作，評估m(xù)agrolimab、利妥昔單抗和BTK抑制劑Calquence（acalabrutinib）三聯組合療法在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中的治療效果。公司：Trillium Therapeutics Inc.TTI-621和TTI-622是Trillium公司開發(fā)的兩款針對CD47的免疫檢查點抑制劑，都是SIRPa-Fc融合蛋白。不同之處在于，TTI-621是IgG1 Fc，TTI-622是IgG4 Fc。據Trillium公司公開信息，TTI-622的IgG4 Fc區(qū)與Fc受體的相互作用比IgG1更為有限，因此預計TTI-622會向巨噬細胞傳遞更適度的“吞噬”信號。此外，在體外研究中，TTI-622已表現出不能與人紅細胞發(fā)生明顯結合的特性。
目前，TTI-621正在開展兩項臨床研究：一項是在復發(fā)、難治性實體瘤和蕈樣真菌病患者中開展的1期臨床研究，另一項是在復發(fā)或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者開展的1a/b期臨床試驗。TTI-622正在晚期復發(fā)或難治性淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者中開展一項1a/b期臨床試驗。
SRF231是Surface Oncology公司開發(fā)的一款針對CD47靶點的候選新藥，可通過阻斷CD47信號使腫瘤細胞更容易受到巨噬細胞的攻擊。臨床前研究表明，無論是單一療法還是聯合治療，SRF231都能與CD47高親和力結合，在體外促進吞噬作用并殺死癌細胞，具有強大的抗腫瘤活性。此外，SRF231不會引起可檢測到的紅細胞凝集或吞噬，這是一個潛在的重要安全優(yōu)勢。Surface Oncology已在晚期實體和血液癌患者中啟動了一項1期臨床研究，評估SRF231的安全性和耐受性，這也是該公司啟動的首個臨床研究項目。公司：OSE ImmunotherapeuticsOSE-172是OSE Immunotherapeutics公司開發(fā)一種靶向在骨髓譜系細胞中表達的SIRP-α（CD47受體）的單克隆抗體。在靶向SIRP-α時，OSE-172能阻止配體CD47結合并觸發(fā)SIRP-α的細胞抑制效應。臨床前研究顯示，OSE-172在腫瘤微環(huán)境中具有抑制促腫瘤細胞同時激活抗腫瘤細胞的能力。
2018年4月，勃林格殷格翰和OSE Immunotherapeutics達成合作，在全球范圍內共同開發(fā)OSE-172。目前，OSE-172（又名BI 765063）正在晚期實體腫瘤患者中開展1期臨床研究，首例患者已于2019年6月完成給藥。該研究旨在評價OSE-172在晚期實體腫瘤患者中的安全性、藥代動力學、藥效學和初步療效。TG-1801是Novimmune公司研發(fā)的一種完全人源化的IgG1，可同時靶向CD47和CD19。TG-1801可有效提供抗B細胞腫瘤吞噬的活性，同時避免與之前靶向CD47通路藥物相關的毒性問題。此外，CD47和CD19的共同靶向不僅增強了預期安全性，而且通過保留其IgG1 Fc的功能，TG-1801還可以誘導抗體依賴性細胞毒性（ADCC），提供抗腫瘤活性的第二機制。2018年，TG Therapeutics和Novimmune SA公司以達成合作，在全球范圍內聯合開發(fā)該雙特異性抗體治療B細胞惡性血液腫瘤領域的適應癥。Clinicaltrials.gov網站信息顯示，TG-1801正在B細胞淋巴瘤中開展一項1期臨床研究。
AO-176是Arch Oncology公司開發(fā)的一款針對CD47靶點的創(chuàng)新全人源化單克隆抗體。相較于其他同靶點抗體，AO-176具有高度差異化特征，有潛力提高其安全性和有效性。目前AO-176目前正在進行1期臨床試驗，用于治療實體瘤患者。
KAHR Medical公司的DSP107是一種靶向SIRPα（CD47受體）和T細胞上的41BBL的雙信號蛋白，它靶向CD47過度表達腫瘤，同時阻斷巨噬細胞抑制信號并向腫瘤抗原特異性活化T細胞傳遞免疫共刺激信號。2019年9月，KAHR Medical已與羅氏（Roche）公司達成一項臨床合作，評估DSP107聯合羅氏的PD-L1阻斷檢查點抑制劑Tecentriq（atezolizumab）在現有免疫檢查點抑制劑難以治療的晚期非小細胞肺癌患者中的療效，這項1/2期試驗預計將于2020年下半年在美國開始。ALX148是ALX Oncology公司（原Alexo Therapeutics公司）開發(fā)的一種CD47檢查點抑制劑，它包含兩個與人免疫球蛋白非活性Fc結構域相連接的SIRPα高親和力CD47結合域，同時它的Fc結構域已經過改造，對Fcγ受體無活性，可極大降低CD47抑制劑對血液的毒性。在臨床前模型中，ALX148通過Fc依賴性和獨立機制阻斷CD47，增強了檢查點抑制劑和抗癌靶向抗體的活性。
根據該公司最近發(fā)布的數據，在ALX148與rituximab聯合治療復發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的1期臨床試驗中，NHL患者的客觀緩解率（ORR）達到了43%，中位無進展生存期（PFS）達到了7.3個月。今年2月，ALX Oncology公司完成1.05億美元C輪融資，以支持ALX148與其他抗癌療法聯合治療實體瘤和血液癌癥的2期臨床開發(fā)。
TJC4是天境生物開發(fā)的一款全人源CD47單克隆抗體。TJC4具有獨特的抗原結合表位，在保留促進吞噬腫瘤細胞活性和抗腫瘤藥效的同時，與正常紅細胞上的結合卻十分微弱，以至于抗體本身不會引起紅細胞凝集現象，這一特性可以最大限度地減少抗體注射后帶來貧血等副作用。TJC4這一差異化的安全性優(yōu)勢已經在一系列體內和體外實驗中得到充分驗證。
TJC4已在去年6月在美國啟動1期臨床研究，并于去年7月在中國獲得批準在晚期惡性腫瘤患者中開展臨床試驗。2019年9月，天境生物與默沙東達成合作，探索TJC4與默沙東的PD-1抑制Keytruda（pembrolizumab）聯合治療多種類型腫瘤患的臨床效果。宜明昂科目前有2款針對CD47靶點的產品，IMM01和IMM0306。IMM01是一款針對免疫調節(jié)靶點CD47的單克隆抗體，可通過激活巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，將吞噬處理的腫瘤抗原遞呈給T細胞，從而發(fā)揮腫瘤免疫治療效應。臨床前研究數據證實，IMM01在多種腫瘤模型中均取得顯著的治療效果，同時，由于IMM01不與人紅細胞結合，在安全性上具有明顯優(yōu)勢。該候選藥已于2019年5月在中國獲批用于治療血液癌的臨床試驗。
IMM0306是一種同時靶向CD47和CD20的雙特異性抗體, 不僅可通過靶向免疫調節(jié)靶點CD47解除“別吃我”信號發(fā)揮強大的腫瘤免疫治療效應，還可以通過和腫瘤細胞表面的CD20結合而避開與正常組織CD47的結合從而減低CD47靶點相關毒性。臨床前研究數據證實，IMM0306在多種淋巴瘤模型中均取得顯著的治療效果，同時由于IMM0306不與人紅細胞結合，在安全性上具有明顯的優(yōu)勢。
信達生物有兩款靶向CD47的在研產品，IBI188和IBI-322。IBI188是一款抗CD47 IgG4單克隆抗體，擬用于治療包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在內的多種血液腫瘤和實體腫瘤。體內外實驗顯示，IBI188能夠結合腫瘤細胞表面的CD47抗原，阻斷CD47-SIRPα信號通路。IBI188已于2018年先后在中國和美國獲批開展臨床試驗。IBI-322是一種可同時靶向CD47和PD-L1的新型雙特異性抗體，已于2020年1月在中國獲批臨床，適應癥為實體瘤和血液腫瘤。SHR-1603是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一種靶向CD47的抗體新藥，它一方面可以阻斷腫瘤細胞上調CD47的表達造成的巨噬細胞吞噬作用失效，另一方面還可以介導DC細胞和CD8+T發(fā)揮腫瘤殺傷效應。2018年6月，SHR-1603注射液已在中國獲批臨床研究，擬用于惡性腫瘤的治療。
中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺信息顯示，SHR-1603注射液正在惡性腫瘤患者中開展一項1期臨床研究，評估SHR-1603的安全性、耐受性，并觀察初步的抗腫瘤療效。
HX009是杭州翰思生物醫(yī)藥自主研發(fā)的一款同時靶向PD-1和CD47 的雙特異抗體，可以通過同時激活固有免疫和獲得性免疫應答以遏制腫瘤免疫逃逸、釋放免疫檢查點的免疫抑制以達到抗腫瘤的協(xié)同效應。該藥已在澳大利亞啟動1期臨床，并于2019年在中國獲得一項臨床默示許可，擬用于治療血液惡性腫瘤、肝癌、非小細胞肺癌、晚期胃癌等多種惡性腫瘤。除了上述產品外，還有一些公司的在研產品尚處于臨床前研發(fā)階段，例如Shattuck Labs開發(fā)的靶向CD47受體SIRPa-FC和巨噬細胞表面的CD40L 的雙特異性抗體SL-172154，Hummingbird Bioscience公司的CD33/CD47雙抗HMBD004，復宏漢霖的CD47抗體HLX24等等。我們希望這些在研的以CD47為靶點的單抗或雙抗研究順利進行，并取得好的結果，早日惠及患者。
