今天藥明康德微信團隊將與讀者分享這一綜述的精彩內容，探索治療胰腺癌的重大突破將來自哪里？ 改善現(xiàn)有標準療法 目前，治療轉移性胰腺癌的主要療法為細胞毒性化療組合?；颊叩囊痪€化療方案主要為兩種：FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，伊立替康和奧沙利鉑），和吉西他濱與白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）聯(lián)用。GTAT6基因的表達水平可能幫助決定患者應該使用哪種化療方案，它可以幫助區(qū)分基底樣胰腺導管腺癌亞型和經典胰腺導管腺癌亞型。在名為ESPAC-3和COMPASS的臨床試驗中，基底樣亞型對基于氟尿嘧啶的療法的響應不如經典亞型。目前，一項名為PASS的前瞻性研究試圖回答GATA6基因表達能否用于幫助選擇一線療法的問題。 如同和其它癌癥類型一樣，細胞毒性化療與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用被認為是改善現(xiàn)有標準療法的重要策略之一。在一項包含17名患者的臨床試驗中，吉西他濱+白蛋白紫杉醇，與Keytruda聯(lián)用，讓3名患者獲得部分緩解。值得注意的是，11名接受一線治療的患者都達到疾病穩(wěn)定或者部分緩解，總生存期達到15個月。這一積極結果鼓勵研究人員進一步評估這一治療方案。 驅動胰腺癌發(fā)生和發(fā)展的信號通路 胰腺癌通常源于胰腺的癌前病變。稱為胰腺上皮內瘤樣形成（pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN）的癌前病變通過不斷積累基因突變，最終癌變。雖然胰腺癌是一種高度異質性疾病，但是重復出現(xiàn)的基因變異主要聚集在4個關鍵性致癌基因或腫瘤抑制基因上。它們是KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。 胰腺癌前病變中出現(xiàn)變異最早的基因之一是KRAS。通常它在密碼子12、13、或61出現(xiàn)突變，導致多種促進癌癥發(fā)生的效果。然而，KRAS是著名的“不可成藥“靶點。開發(fā)靶向這一靶點的研發(fā)活動在過去遭受過很多挫折。不過近年來，靶向KRAS G12C突變體的抑制劑開發(fā)獲得了突破。安進（Amgen）公司的AMG 510在治療非小細胞肺癌患者時表現(xiàn)出積極的療效。雖然KRAS G12C突變體在胰腺癌中出現(xiàn)的頻率不高（2%），而且這一療法尚未在胰腺癌患者中進行評估。但是，這一策略可能幫助開發(fā)針對在胰腺癌中出現(xiàn)頻率更高的KRAS突變體的療法。 另外一種靶向KRAS的方法是激發(fā)免疫系統(tǒng)對KRAS突變體的特異性免疫反應。由于KRAS突變在胰腺癌細胞中特異性出現(xiàn)，以KRAS突變體作為抗原，激發(fā)免疫系統(tǒng)的特異性免疫反應可能提供一種治療胰腺癌的創(chuàng)新療法。傳統(tǒng)的理念認為KRAS突變體的免疫原性不強，而且在胰腺癌患者中，KRAS突變體特異性T細胞反應很弱。然而，有研究表明，靶向KRAS G12A突變體的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法在治療一名結直腸癌患者時顯示出療效。目前，利用靶向6種常見KRAS突變體的多肽腫瘤疫苗，與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，治療胰腺癌的臨床試驗正在進行中。 圖片來源：參考資料[2] KRAS基因不出現(xiàn)突變的胰腺癌患者雖然不多，但是在這些患者中，靶向其它致癌突變的藥物療效顯著提高。例如，在KRAS野生型患者中，一項２期臨床試驗結果表明，EGFR抑制劑尼妥珠單抗（nimotuzumab）與吉西他濱聯(lián)用，與吉西他濱相比，將患者總生存期從5.6個月提高到11.6個月。目前，這一組合療法在中國進行的3期臨床試驗結果有望在近期公布。 除了EGFR基因突變以外，KRAS野生型患者中其它可以靶向的基因變異包括ALK擴增，BRAF突變，NRG1融合和NTRK基因融合。這些基因變異雖然出現(xiàn)頻率不高，但是已有靶向它們的抑制劑上市。它們的存在意味著胰腺癌患者應該接受基因檢測，根據(jù)檢測結果探索最佳治療方案。 DNA損傷修復調節(jié)子 部分胰腺癌的產生，與DNA損傷的同源重組修復通路中的基因突變（BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2）相關。這些基因突變導致的同源重組缺陷可能讓疾病對鉑基化療更為敏感，并且成為靶向療法的靶點。 例如，攜帶BRCA1/2基因突變的胰腺癌患者對PARP抑制劑的敏感性增強。關鍵性3期臨床試驗結果已經證明PARP抑制劑olaparib，作為維持療法，能夠延長對鉑基療法產生響應的胰腺癌患者的無進展生存期（PFS）。綜述作者認為，這是針對突變驅動的胰腺癌患者最為令人興奮的消息之一。FDA已經批準這一療法作為維持療法，治療攜帶BRCA1/2基因種系突變的胰腺癌患者。 相關閱讀：速遞 | PARP抑制劑3期結果積極，有望一線治療胰腺癌 而且，早期臨床試驗也顯示，PARP抑制劑作為二線療法，或者與鉑基化療聯(lián)用作為一線療法，在治療攜帶同源重組缺陷的胰腺癌患者時顯示出療效。這些結果正在后期臨床試驗中接受驗證。雖然它治療的是胰腺癌患者中一個不大的亞群，但是它給人們帶來希望，創(chuàng)新組合療法可能在一線治療情況下顯示出療效。 CDKN2A通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6來阻斷細胞周期的進展。這為使用CDK4和CDK6抑制劑治療攜帶CDKN2A基因突變的腫瘤提供了理論基礎。目前，CDK4和CDK6雙重抑制，與palbociclib和MEK抑制劑聯(lián)用，在動物模型中顯示出療效。 癌癥免疫療法 針對胰腺癌的免疫療法主要分為兩類，一類是腫瘤疫苗，另一類是免疫檢查點抑制劑。然而，現(xiàn)有研究表明，無論是腫瘤疫苗還是免疫檢查點抑制劑，作為單藥療法，都不足以為胰腺癌患者提供生存益處。這可能是由于胰腺癌的免疫抑制腫瘤微環(huán)境，以及胰腺癌攜帶的腫瘤突變負荷（tumor mutation burden）較低的原因。這導致沒有足夠的優(yōu)質T細胞能夠被免疫檢查點激活。 不過值得一提的例外是攜帶錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency）的腫瘤，這些腫瘤的腫瘤突變負荷顯著升高，并且產生新抗原。錯配修復缺陷在胰腺癌中出現(xiàn)的頻率不高（0.8%），然而這類腫瘤對免疫檢查點抑制劑Keytruda敏感。Keytruda已經被FDA批準治療這類腫瘤，患者緩解率在30-50%之間，其中包括持久的完全緩解。因此，所有胰腺癌患者的標準護理應該包括接受錯配修復缺陷檢測。 雖然作為單藥療法，腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑治療胰腺癌的效果不佳，但是將兩者聯(lián)用，可能提高治療胰腺癌的效果。在一項小型臨床試驗中，腫瘤疫苗GVAX與ipilimumab聯(lián)用，在27%的胰腺癌患者中延長了患者的生存期。而且，生存超過6個月的患者在接受治療后T細胞的多樣性和數(shù)目都得到了顯著的提高。這意味著腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑可能具有互補作用。 這一結果同時表明，讓免疫檢查點抑制劑發(fā)揮作用的前提是有足夠多的T細胞出現(xiàn)在腫瘤附近。因此，將免疫檢查點抑制劑與靶向免疫抑制微環(huán)境的在研療法聯(lián)用，正在成為研究的主要方向之一。這些在研療法包括CD40激動劑、FAK抑制劑、以及CSF1R抑制劑。其中，CD40激動劑可以通過與腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關巨噬細胞上的CD40受體結合，刺激巨噬細胞的抗原呈遞能力，促進T細胞的激活。CSF1R也是腫瘤相關巨噬細胞中的一個重要免疫信號通路。在小鼠模型中，CSF1R抑制劑能夠通過對腫瘤相關巨噬細胞進行重新編程，提高抗原呈現(xiàn)和促進抗腫瘤T細胞反應。 FAK是腫瘤高度表達一種蛋白，它能夠募集具有免疫抑制能力的調節(jié)性T細胞（Treg）和骨髓來源的抑制細胞（MDSCs），并且讓巨噬細胞轉化為具有免疫抑制能力的腫瘤相關巨噬細胞。FAK抑制劑在動物模型中能夠降低腫瘤相關巨噬細胞、MDSC和Treg的浸潤，提高動物的生存期。 結語 胰腺癌是一個全球性的嚴峻健康挑戰(zhàn)。雖然目前胰腺癌患者的5年生存率非常低，但是科研人員在理解胰腺癌獨特的分子特征以及其腫瘤微環(huán)境方面已經取得了顯著的進展。未來5-10年，胰腺癌治療的重大突破將來自靶向胰腺癌患者獨特分子特征的創(chuàng)新療法，以及改造腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應的創(chuàng)新藥物。這些創(chuàng)新療法可能需要作為組合療法的一部分，才能夠發(fā)揮最大作用。作者表示，這些突破可能將胰腺癌從“死刑判決“轉變?yōu)槟軌蚩刂频穆圆 ?/strong> 
參考資料:
[1]. Chistenson et al. (2020). Current and emerging therapies for patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: a bright future. Lancet Oncology, DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30795-8
