今日，F(xiàn)ierceMedTech公布了第八屆年度醫(yī)療技術(shù)“猛”公司（Fierce 15）的榜單。每年，F(xiàn)ierceMedTech都會結(jié)合企業(yè)技術(shù)實(shí)力、合作伙伴、風(fēng)險投資人和市場地位等諸多因素，從全球數(shù)以百計(jì)的私營公司中，評選出年度Fierce 15榜單。FierceMedTech副主編Conor Hale先生認(rèn)為，“這些技術(shù)不僅會改變患者的生活，而且還會改變臨床醫(yī)生和研發(fā)人員自身的日常工作。這些潛在的突破可能帶來新的療法、流程和干預(yù)措施，最終將會產(chǎn)生更多的方法去治愈更多的患者。”下面我們來看一看這些創(chuàng)新公司的新技術(shù)如何為患者和醫(yī)務(wù)人員造福。
Insilico Medicine——使用人工智能快速發(fā)現(xiàn)大量潛在藥物分子
Insilico Medicine是一家人工智能公司，在六個國家和地區(qū)設(shè)有辦公室。公司致力于從三個方面推動藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)：靶標(biāo)識別、生成新分子（生成化學(xué)）和合成生物學(xué)數(shù)據(jù)（生成生物學(xué)）以及預(yù)測臨床試驗(yàn)結(jié)果。該公司在2015年率先應(yīng)用了生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）和強(qiáng)化學(xué)習(xí)（RL）生成具有特定參數(shù)的新分子結(jié)構(gòu)。除了與大型醫(yī)藥公司合作，Insilico Medicine也在內(nèi)部開展針對多種疾病的藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目。
2019年9月，Nature Biotechnology報道了Insilico Medicine使用該公司開發(fā)的人工智能系統(tǒng)“GENTRL”設(shè)計(jì)DDR1抑制劑的案例。在這一案例中，該公司與藥明康德合作，從靶點(diǎn)選擇到活性分子篩選和初步驗(yàn)證，總時長僅花費(fèi)46天。這一方法相比傳統(tǒng)方法大大縮短了藥物開發(fā)的時間。
BioVentrix——創(chuàng)新微創(chuàng)手術(shù)修補(bǔ)受損心臟
當(dāng)心臟病發(fā)作時，血液，氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送被阻斷，這導(dǎo)致心臟組織緩慢死亡，部分搏動的肌肉會被惰性的疤痕組織所代替。心臟病發(fā)作后，心臟短期內(nèi)會增大，以保持血液流動并保持人的生命，但是隨著時間的流逝，疤痕組織開始拖累心臟并削弱心肌。冠狀動脈支架植入術(shù)和藥物治療這樣的常見介入手段并不能解決這個問題。BioVentrix是一家治療心力衰竭（HF）的微創(chuàng)技術(shù)先驅(qū)公司，它開發(fā)的Revivent手術(shù)系統(tǒng)是一種經(jīng)導(dǎo)管心室增強(qiáng)系統(tǒng)，可用于解決心肌梗死后缺血性心肌病患者的瘢痕組織問題。它將一系列“訂書釘”（staple）嵌入心室壁，縫合多余的瘢痕組織，以幫助心臟恢復(fù)其先前的形狀和功能。目前，該系統(tǒng)已獲得了CE認(rèn)證和美國FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定，并證明它可以重塑心室，幫助改善心臟功能，患者癥狀和生活質(zhì)量。
DotLab——無創(chuàng)檢測子宮內(nèi)膜異位癥
子宮內(nèi)膜異位癥是一種以內(nèi)膜細(xì)胞定植在子宮以外部位為特征的雌激素依賴性常見婦科疾病。它通常引起頻繁出現(xiàn)的骨盆疼痛，影響患者的性生活、心理及其社會行為。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界可能有高達(dá)1.75億女性受到這一疾病的影響，它是導(dǎo)致女性不孕的首要原因之一。然而，很多患者需要花上幾年的時間，看過多名婦科醫(yī)生才能夠獲得準(zhǔn)確的診斷。DotLab的目標(biāo)是縮短診斷子宮內(nèi)膜異位癥患者確診需要的時間，讓患者能夠早日接受治療。該公司開發(fā)的子宮內(nèi)膜異位癥診斷是一種非侵入式診斷技術(shù)，它結(jié)合了新型生物標(biāo)志物和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)。通過評估體液（如血液或唾液）中存在的疾病特異性微RNA（microRNA）生物標(biāo)志物，準(zhǔn)確診斷子宮內(nèi)膜異位癥。這些生物標(biāo)志物可以被重復(fù)測試，能夠幫助醫(yī)生跟蹤患者的治療效果，防止疾病復(fù)發(fā)。
eGenesis——使用CRISPR基因編輯開發(fā)適于人體移植的豬器官
CRISPR基因編輯技術(shù)被譽(yù)為“上帝的手術(shù)刀”，提供了一種相對快速且簡單的方法，實(shí)現(xiàn)對單個基因的精確刪除、替換和修改。自2012年問世以來，CRISPR技術(shù)在過去幾年里不斷升級，從基礎(chǔ)生物學(xué)研究領(lǐng)域到植物育種、新藥研發(fā)等應(yīng)用領(lǐng)域，已有廣泛的應(yīng)用。eGenesis公司由麻省理工學(xué)院（MIT）的George Church教授和楊璐菡博士聯(lián)合創(chuàng)建，旨在通過對豬的器官進(jìn)行基因編輯，以使其滿足安全成功移植到人體內(nèi)的要求。豬的心臟、腎、肝等器官在大小上與人體器官相似，組織學(xué)、生理學(xué)等特征也相近，因此很多科學(xué)家認(rèn)為豬是最適合提供異種器官的動物。然而，要移植豬的器官，至少需要解決兩個重要的阻礙。一方面，人體的免疫系統(tǒng)會對其他器官產(chǎn)生排斥，人體血液與豬的組織相互作用會引起異常的凝血和出血。另一方面，豬的基因組里含有病毒的DNA序列，它們被稱為豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERVs），會產(chǎn)生潛在的傳染性病毒顆粒，對人體健康有風(fēng)險。
eGenesis公司致力于解決上述問題，開發(fā)與人類相容的器官、組織和細(xì)胞。目前，十幾頭經(jīng)過CRISPR基因編輯的小豬3.0已成功問世，它們是迄今為止基因編輯數(shù)量最多的動物。根據(jù)研究人員對細(xì)胞的各種測試，這些小豬的器官組織特征可以滿足安全成功移植到人類體內(nèi)的要求。
GT Medical——創(chuàng)新放射療法清除手術(shù)后殘余腦癌細(xì)胞
從人腦中清除腫瘤是非常復(fù)雜的。外科醫(yī)生必須判斷每個動作以及它的利弊，取出過多的組織或許會使患者失去很多功能。通常情況下，標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)踐包括手術(shù)切除大部分腫瘤，然后進(jìn)行每日的放射治療，以殺死遺留下來的惡性細(xì)胞，或至少阻礙它們的生長和復(fù)發(fā)。然而，這一階段的治療通常要等到手術(shù)后幾周才能開始，因?yàn)榛颊呱眢w需要先從手術(shù)中恢復(fù)過來，才能接受強(qiáng)劑量的放射治療。在這段時間里，癌細(xì)胞可能再度增生。GT Medical旨在改變現(xiàn)有護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，在第一時間提供放射治療。該公司開發(fā)的GammaTile是一種包含放射性同位素的生物可吸收植入物。它們在腫瘤切除手術(shù)的最后階段被放置在大腦中，將放射性種子分布在手術(shù)留下的空腔壁上。在接下來的幾個月里，它會慢慢地融化到體內(nèi)，在附近區(qū)域釋放恒定的低劑量輻射，起到殺死癌細(xì)胞，而不傷害健康組織的效果。GammaTile此前已獲得美國FDA的批準(zhǔn)，治療復(fù)發(fā)性腦腫瘤，包括侵襲性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。這一技術(shù)具有在乳腺癌、胰腺癌、肝癌、頭頸癌等其它癌癥患者中使用的潛力。
Inflammatix——利用免疫反應(yīng)開發(fā)下一代傳染病/炎癥性疾病的精準(zhǔn)檢測
全球每年上百萬人因?yàn)閿⊙Y或者其它急性病毒和細(xì)菌感染而去世。對于危及生命的感染來說，迅速、準(zhǔn)確的檢測結(jié)果非常重要，拖延的時間越長，感染造成的嚴(yán)重副作用越有可能奪取患者的生命。然而，目前診斷急性感染的手段在準(zhǔn)確性和診斷速度上并不令人滿意。Inflammatix力圖改變這一現(xiàn)狀，該公司的分子診斷技術(shù)平臺不需要搜尋病原體，而是聚焦于患者產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。由于身體對不同的病原體入侵的免疫反應(yīng)也不一樣，檢測血液中與人體免疫反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物就可以判斷入侵的病原體是病毒還是細(xì)菌。Inflammatix公司的分子檢測手段是基于血液中的mRNA。“只需要少量mRNA，我們可以判斷患者是否受到感染，感染的是細(xì)菌還是病毒，以及它們是否需要接受重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）水平的護(hù)理，”該公司首席執(zhí)行官Tim Sweeney博士說。Inflammatix公司最近與美國生物醫(yī)學(xué)高級研究與開發(fā)局（BARDA）簽訂了一項(xiàng)合作，旨在開發(fā)針對急性感染和敗血癥的測試。檢驗(yàn)敗血癥的HostDx Sepsis是該公司的主打在研診斷測試，目前正在美國多家醫(yī)院進(jìn)行注冊性臨床試驗(yàn)。該公司希望在明年年中向FDA遞交監(jiān)管文件，并希望在2022年獲得批準(zhǔn)。
Inscripta——擴(kuò)展CRISPR技術(shù)，構(gòu)建臺式高通量基因組編輯系統(tǒng)
Inscripta是一家基因編輯技術(shù)公司，致力于創(chuàng)造創(chuàng)新基因編輯技術(shù)和工具。該公司開發(fā)的CRISPR核酸酶MAD7，與其它CRISPR基因編輯系統(tǒng)中的常見核酸酶相比，提供了不同的PAM識別序列，切割效率，酶動力學(xué)，而且分子量更小。Inscripta公司的目標(biāo)是構(gòu)建一個臺式的高通量基因組編輯平臺。它可以同時對多個樣本進(jìn)行多種基因組編輯，讓科學(xué)家們突破進(jìn)行單一基因編輯實(shí)驗(yàn)的局限，從而讓CRISPR基因編輯技術(shù)的潛力得到最大限度的發(fā)揮。“我們的平臺在幾周內(nèi)可以完成一個研究人員可能需要幾年才能完成的工作。”Inscripta公司首席商務(wù)官Jason Gammack先生說。這一技術(shù)目前已經(jīng)在探索抗生素耐藥性研究方面得到應(yīng)用，它的目標(biāo)是針對最難治療的病原體，開發(fā)出定制的創(chuàng)新療法。
Owlstone Medical——基于呼氣中的揮發(fā)性化合物開發(fā)診斷檢測
我們呼出的氣體中不只含有氧氣和二氧化碳，它還包括從身體中排出的超過1000種揮發(fā)性有機(jī)化合物。Owlstone Medical公司的目標(biāo)是通過檢測患者呼出的氣體中攜帶的這些化合物，對患者的身體狀況、潛在疾病，以及環(huán)境暴露進(jìn)行檢測。該公司的樣品采集設(shè)備是一個連接在呼吸面罩上的小盒子，里面裝有吸收性金屬管，可吸收并保存呼出的化合物。然后將這些小盒子寄到位于英國劍橋的Owlstone實(shí)驗(yàn)室，并在其中用氣相色譜法，質(zhì)譜法和其他技術(shù)進(jìn)行分析。基于呼吸的檢測與血檢相比的一個優(yōu)勢是：如果你想要尋找與早期疾病相關(guān)的微量生物標(biāo)志物，只要患者能夠呼吸，基于呼吸的樣本收集方式可以通過長時間使用，收集相對濃縮的樣本。而血檢通常無法做到這一點(diǎn)。該公司已經(jīng)與克利夫蘭診所（Cleveland Clinic），英國癌癥研究中心（Cancer Research UK）和英國國家衛(wèi)生局等機(jī)構(gòu)，以及阿斯利康（AstraZeneca）等多家大型醫(yī)藥公司達(dá)成生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)合作，覆蓋多個治療領(lǐng)域，包括呼吸道系統(tǒng)疾病如哮喘，慢性阻塞性肺病，以及肝臟和結(jié)腸直腸癌。
Rani Therapeutics——將“打針”轉(zhuǎn)變?yōu)椤俺运帯?mpchecktext id="1583832497096_0.6385039804013088" contenteditable="false">
將生物制品從注射劑型轉(zhuǎn)化為口服劑型的想法并不新穎，例如，口服胰島素對于需要經(jīng)常接受注射的1型糖尿病患者來說將改變他們的生活。然而由于生物大分子通常會被胃腸道中的酶水解，而且它們不容易穿過胃腸道被人體吸收，因此這方面的研究進(jìn)展緩慢。
Rani Therapeutics公司的策略并不是對生物大分子進(jìn)行改造，而是開發(fā)一種藥片形態(tài)的注射方式。該公司開發(fā)的生物大分子遞送膠囊RaniPill通過一種裝在膠囊中的“微型注射器”，將藥物射入胃腸道組織中，從而幫助生物大分子的吸收。RaniPill的表面有一層腸溶衣，它保證膠囊在通過胃部時不會被胃酸溶解。當(dāng)膠囊進(jìn)入腸道時，因?yàn)閜H值的變化，腸溶衣被溶解，同時觸發(fā)一種化學(xué)反應(yīng)讓膠囊中的一個小氣球膨脹。而小氣球的膨脹會產(chǎn)生足夠的壓力將由藥物構(gòu)成的微針射入到腸壁組織中，幫助藥物的吸收。這款膠囊中不含任何金屬、彈簧和其它任何不能被人體吸收或者排出的成分。當(dāng)氣球完成射出微針的使命后，它們會自動放氣，從體內(nèi)排出。而且由于腸道中不存在感受銳痛的受體，患者不會感覺到疼痛。
去年2月底，RaniPill在首次人體試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。而且試驗(yàn)結(jié)果表明，不管患者在服用膠囊時是飽腹還是空腹，膠囊在腸道中發(fā)揮作用的時間相似。這意味著食物不會影響膠囊的功能。
Sherlock Biosciences——基于CRISPR技術(shù)開發(fā)下一代分子診斷檢測
由著名學(xué)者張鋒教授聯(lián)合創(chuàng)建的Sherlock Biosciences利用基于Cas13a的CRISPR技術(shù)，能夠在不同樣本中檢測特異性的“基因指紋”，并將其用于分子診斷。它不對基因組進(jìn)行治療性編輯，而是檢查樣本中的某些核酸序列。這種檢測的優(yōu)勢之一在于幾乎不需要復(fù)雜的設(shè)備來維持反應(yīng)溫度，因此可能適合急診室和緊急護(hù)理場所的應(yīng)用。該公司的另一大技術(shù)平臺叫做INSPECTR，它利用合成生物學(xué)的技術(shù)進(jìn)行分子診斷。從機(jī)制上看，如果樣本中含有想要檢測的核酸序列，INSPECTR系統(tǒng)就會形成一個表達(dá)框，并在體外的無細(xì)胞體系中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄與翻譯，最終產(chǎn)生一類蛋白質(zhì)。經(jīng)過設(shè)計(jì)，這類蛋白質(zhì)可以產(chǎn)生不同的信號，告訴人們原始樣本中存在特異的核酸序列。研究人員們指出，這一技術(shù)無需復(fù)雜的檢測設(shè)備，甚至在室溫就能進(jìn)行操作。
Sigrid Therapeutics——延緩糖尿病進(jìn)展的口服醫(yī)療器械
2型糖尿病是威脅全球人類健康的重要因素之一。大部分2型糖尿病患者都會經(jīng)歷糖尿病前期階段，在這個階段，患者的血糖水平比正常值高，但是還沒有達(dá)到被認(rèn)為是糖尿病的水平。如果不進(jìn)行治療或者控制，糖尿病前期患者患上2型糖尿病的風(fēng)險顯著增加。Sigrid Therapeutics公司開發(fā)的SiPore15是一種以二氧化硅為材料，直徑只有微米級別的硅顆粒，主要用于治療2型糖尿病患者。這些微小的硅顆粒能夠起到“分子篩”（molecular sieve）的作用，在腸道中將消化酶與未經(jīng)消化的食物分離開，從而降低食物的消化和吸收速度，“溫柔”地減緩血糖水平的上升。SiPore15看起來是一小袋白色粉末，它每日三餐時兌水服用。它不會被人體吸收，在腸道發(fā)揮作用之后會被人體排出，因此具有非常高的安全性。在名為STAR的概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)中，總計(jì)40名糖尿病前期或者新確診2型糖尿病患者接受了SiPore15的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受12周的治療之后，患者體現(xiàn)長期血糖水平的糖化血紅蛋白指標(biāo)降低了1.4 mmol/mol。該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Sana Alajmovic女士表示：“我們的目標(biāo)是開發(fā)世界上首個獲批在糖尿病前期患者中控制血糖水平的醫(yī)療器械。”
Thrive Earlier Detection——開發(fā)癌癥早篩血檢
Thrive Earlier Detection致力于將癌癥早期篩查整合到常規(guī)醫(yī)療護(hù)理中。該公司的主打血檢產(chǎn)品CancerSEEK是一款可以在癌癥早期檢測多種癌癥類型的液體活檢。CancerSEEK檢測將對血液中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中的基因組突變，和與癌癥相關(guān)的蛋白標(biāo)志物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)多種不同癌癥類型中的共同特征。在2018年發(fā)表在Science的一項(xiàng)研究中，CancerSEEK能夠以超過99%的特異性，和69%-95%的靈敏度發(fā)現(xiàn)5種癌癥類型。它們是卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食道癌。這款液體活檢已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定，用于發(fā)現(xiàn)與胰腺癌和卵巢癌相關(guān)的基因突變和蛋白生物標(biāo)志物。目前，Thrive公司在開展一項(xiàng)包含10000名健康志愿者的臨床研究，檢驗(yàn)CancerSEEK癌癥早篩檢測的效果。
Tidepool——改善糖尿病患者生活的非盈利組織
Tidepool公司是一家非盈利軟件開發(fā)公司。它致力于改善糖尿病患者的生活。該公司開發(fā)了一個簡單的智能手機(jī)應(yīng)用程序，這一名為“Loop “的應(yīng)用程序可以與不同品牌的胰島素泵，血糖監(jiān)測儀進(jìn)行通訊，從而自動控制胰島素的使用劑量。Tidepool希望這一軟件能夠最終得到FDA的批準(zhǔn)，這款軟件包含了防治胰島素水平過高或者過低的安全措施。目前，該公司與美敦力（Medtronic），Insulet和Dexcom公司達(dá)成合作伙伴關(guān)系，以確保其應(yīng)用程序可以與這些公司的多種糖尿病設(shè)備進(jìn)行通訊。
Tyto Care——通過遠(yuǎn)程醫(yī)療，將護(hù)理帶到患者家里
Tyto Care公司的目標(biāo)是讓患者在家里就可以檢測自己的生理指標(biāo)，并且能夠與醫(yī)生進(jìn)行咨詢。該公司通過將智能手機(jī)應(yīng)用程序連接到遠(yuǎn)程醫(yī)療設(shè)備上，使患者能夠進(jìn)行家中自我監(jiān)測。該設(shè)備包括用于檢查心臟，肺，耳鼻喉的模塊化手持式數(shù)字聽診器和耳鏡。并且這一系統(tǒng)附帶分步指導(dǎo)，以確?；颊呤褂谜_的檢測方法。它可以將自我檢查時的視頻實(shí)時傳輸給醫(yī)生，或者在預(yù)定的咨詢之前進(jìn)行錄制以幫助診斷，幫助治療許多最常見的疾病。遠(yuǎn)程醫(yī)療的一個優(yōu)勢是降低患者在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中被交叉?zhèn)魅镜娘L(fēng)險。它也可以用于患有慢性病的老年患者，他們可能無法很容易離開家，或者害怕在醫(yī)院感染上傳染病。
XACT Robotics——開發(fā)讓醫(yī)生無需動手的手術(shù)機(jī)器人
目前，手動操縱活檢針，膿腫引流針和腫瘤消融針是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。患者調(diào)整運(yùn)動和呼吸時，醫(yī)生必須及時避免對其組織造成傷害。這導(dǎo)致大多數(shù)醫(yī)生無法進(jìn)行這些手術(shù)工作。XACT Robotics公司基于成像技術(shù)開發(fā)了一種機(jī)器人系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過CT掃描儀的實(shí)時反饋，以及患者組織和呼吸的監(jiān)測器來調(diào)整其運(yùn)動，消除了手術(shù)過程中對醫(yī)生技術(shù)的依賴。醫(yī)生們可以基于患者的CT掃描做出手術(shù)計(jì)劃，XACT系統(tǒng)能夠使用活檢針或者消融針完成手術(shù)計(jì)劃。醫(yī)生在這個過程中無需動手操縱器械。XACT Robotics公司創(chuàng)始人Harel Gadot先生表示，這一系統(tǒng)不但讓手術(shù)過程更為精準(zhǔn)、一致、和有效率，而且可能讓世界上更多的患者能夠獲得這類手術(shù)的治療。
題圖來源：FierceMedTech官網(wǎng)
[1] FierceMedTech's 2019 Fierce 15, Retrieved March 09, 2020, from https://www.fiercebiotech.com/special-report/fiercemedtech-s-2019-fierce-15
