3月12日，強(qiáng)生集團(tuán)在華制藥子公司西安楊森宣布，烏司奴單抗（商品名：喜達(dá)諾）在中國獲批一項(xiàng)新適應(yīng)癥：治療對傳統(tǒng)治療或腫瘤壞死因子a（TNFa）拮抗劑應(yīng)答不足、失應(yīng)答或無法耐受的成年中重度活動(dòng)性克羅恩?。–D）患者。
烏司奴單抗是一種全人源單克隆抗體，已在89個(gè)國家獲批，并獲得過加拿大蓋倫“創(chuàng)新產(chǎn)品獎(jiǎng)”（2010年）、美國蓋倫“最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)（2011年）”和國際蓋倫獎(jiǎng)（2012年）。烏司奴單抗能獲得這么多的殊榮，要?dú)w功于它作用的兩個(gè)靶點(diǎn)IL-12、IL-23。那么IL-12、IL-23是什么？它們有何作用？除了烏司奴單抗外，靶向這兩個(gè)靶點(diǎn)的藥物還有哪些？
L-12全稱為細(xì)胞因子白細(xì)胞介素12，在小鼠和人類中，IL-12由與IL-12p35亞基連接的IL-12p40亞基組成，這個(gè)異二聚體通過IL-12受體（IL-12R）傳遞信號。IL-12可刺激非受體Janus激酶2（JAK2）和酪氨酸激酶2（TYK2）活性，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）家族成員STAT1、STAT3、STAT5，尤其是STAT4同型二聚體磷酸化。IL-23全稱為細(xì)胞因子白細(xì)胞介素23，它由兩個(gè)亞基組成，一個(gè)是與IL-12共享的p40亞基（IL-12 / 23p40）外，另外一個(gè)是IL-23p19亞基，它們通過IL-23R和IL-12Rβ1傳遞信號。與IL-12一樣，IL-23激活JAK和STAT信號分子，但主要激活STAT3。
IL-12和IL-23及其受體和下游信號通路的示意圖（圖片來源：參考資料[1] ）
在人體中，IL-12和IL-23由組織中的“預(yù)警細(xì)胞”生成，它們包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。IL-12和IL-27的共同作用，會(huì)導(dǎo)致CD4+ 輔助T細(xì)胞（Th）分化為表達(dá)干擾素γ（IFNγ）的Th1細(xì)胞。而IL-23與其它細(xì)胞因子共同作用，能夠?qū)D4+ Th細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞。IL-23同時(shí)刺激Th17細(xì)胞分泌IL-17家族的細(xì)胞因子，IL-23還能夠刺激其他類型細(xì)胞釋放IL-17家族細(xì)胞因子。IL-17家族的細(xì)胞因子具有促炎癥的作用。靶向IL-12、IL-23信號通路的創(chuàng)新療法
急性炎癥反應(yīng)是身體對抗外來病原體入侵的正常反應(yīng)，然而當(dāng)體內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子和抑制炎癥細(xì)胞因子的水平失衡時(shí)，會(huì)導(dǎo)致炎癥持續(xù)發(fā)生，導(dǎo)致風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病（IBD，通常包括克羅恩病和潰瘍性腸炎）、脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA）和銀屑病等慢性炎癥性疾病。基于IL-12、IL-23/IL-17信號通路在釋放促炎癥細(xì)胞因子方面的關(guān)鍵性作用，這一信號通路也成為醫(yī)藥公司治療慢性炎癥疾病的熱門靶標(biāo)，催生了多款重磅療法和在研療法。
1、藥品名稱：烏司奴單抗（ustekinumab）烏司奴單抗是強(qiáng)生旗下楊森制藥開發(fā)的一款I(lǐng)L-12和IL-23拮抗劑，可特異性結(jié)合白細(xì)胞介素IL-12和IL-23的p40蛋白亞單位，親和力高。自2009年9月首次獲批上市以來，烏司奴單抗已經(jīng)先后在美國獲批了五個(gè)適應(yīng)癥，分別為中重度斑塊狀銀屑病成人患、活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者、中重度活動(dòng)性克羅恩病（CD）成人患者、以及中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者。
在中國，烏司奴單抗注射液于2017年11月首次獲批，用于治療中重度斑塊狀銀屑病，是中國國內(nèi)獲批的首個(gè)全人源“雙靶向”IL-12和IL-23抑制劑。2019年5月，烏司奴單抗在中國被加入到第二批臨床急需境外新藥名單中。本次獲批的克羅恩病適應(yīng)癥是其在中國獲批的第二個(gè)適應(yīng)癥。
AK101是康方生物自主開發(fā)的抗IL-12/IL-23單克隆抗體注射液，康方生物擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)和全球權(quán)利。AK101通過阻斷細(xì)胞因子IL-12和IL-23的生物學(xué)活性，以達(dá)到臨床治療自身免疫性疾病的作用。根據(jù)康方生物官網(wǎng)，AK101目前正在中國開展針對中重度斑塊狀銀屑病、中重度潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥的研究，同時(shí)還在美國開展針對中重度潰瘍性結(jié)腸炎的研究。
目前，AK101進(jìn)展最快的是在中國開展的針對中重度斑塊狀銀屑病的研究，已進(jìn)入到2期臨床階段。針對其它適應(yīng)癥的研究，尚處于IND申報(bào)階段。CDE網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，康方生物最近又提交了一項(xiàng)關(guān)于AK101的臨床試驗(yàn)申請，于2020年2月19日剛獲受理。這意味著，AK101將有望在中國開展針對第二個(gè)適應(yīng)癥的臨床研究。3、藥品名稱：Tremfya (guselkumab）
Tremfya (guselkumab）是強(qiáng)生旗下楊森制藥開放的一款特異性抑制IL-23的單克隆抗體，可通過與IL-23的p19亞基結(jié)合，阻斷IL-23作用的人源化單克隆抗體。2017年，Tremfya已經(jīng)獲得美國FDA的批準(zhǔn)治療中重度斑塊型銀屑病成人患者。
2019年11月，楊森制藥宣布，Tremfya在治療活躍性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者的3期試驗(yàn)中達(dá)到主要研究終點(diǎn)，與安慰劑相比，顯著改善了患者的ACR20（美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)療法評估指標(biāo)之一）。目前，楊森公司已經(jīng)向美國FDA和歐洲EMA遞交了Tremfya治療活躍性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的新適應(yīng)癥申請。
4、藥品名稱：Skyrizi（risankizumab）Skyrizi（risankizumab）是艾伯維和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）共同開發(fā)的一款I(lǐng)L-23特異性抑制劑，可通過與IL-23的p19亞基相結(jié)合，有選擇性地阻斷IL-23信號通路。2019年4月，Skyrizi獲得美國FDA批準(zhǔn)治療中重度銀屑病患者。在臨床試驗(yàn)中，Skyrizi能夠高度清除皮膚癥狀，大多數(shù)（>80%）接受治療的患者接受治療一年后90%皮膚癥狀消失（PASI 90），超過半數(shù)患者皮膚癥狀完全消失（PASI 100）。
在中國，risankizumab注射液已獲得5項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，針對“6歲及以上青少年和成人中重度潰瘍性結(jié)腸炎”和“成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎”兩種適應(yīng)癥。5、藥品名稱：Ilumya（tildrakizumab）公司：默沙東/太陽制藥（Sun Pharmaceutical）
Ilumya（tildrakizumab）是默沙東（MSD）和太陽制藥公司開發(fā)的一款I(lǐng)L-23特異性抗體，可以選擇性結(jié)合IL-23的p19亞基，并抑制其與IL-23受體作用，從而抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。2018年3月，Ilumya獲得美國FDA批準(zhǔn)，治療適合接受全身治療或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。公司：禮來（Eli Lilly and Company）Mirikizumab是禮來公司開發(fā)的一款靶向IL-23的p19亞基的全人源化單克隆抗體。目前，禮來公司已經(jīng)開展多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，評估m(xù)irikizumab治療銀屑病、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的效果。根據(jù)禮來在2019年美國消化疾病周（DDW）醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布的結(jié)果，mirikizumab在治療中重度克羅恩病患者的2期臨床試驗(yàn)中獲得了積極結(jié)果：與安慰劑相比，mirikizumab在治療12周后顯著降低臨床和內(nèi)鏡檢測到的疾病活動(dòng)。治療銀屑病的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)有望在2020年獲得結(jié)果。
在中國，mirikizumab注射液已獲得6項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，針對中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎、中重度活動(dòng)性克羅恩病適應(yīng)癥。此外，禮來產(chǎn)品管線中還有一款靶向IL-23的抑制劑LY-900021，和一款靶向IL-23/CGRP的雙抗，目前正在1期臨床研究階段。
Brazikumab是艾爾建公司開發(fā)的一款I(lǐng)L-23特異性抗體。Clinicaltrials.gov 網(wǎng)站信息顯示，艾爾建正在中重度克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中開展2/3期臨床研究，評估brazikumab的安全性和有效性。在中國，Brazikumab無防腐劑溶液已獲得兩項(xiàng)針對中度至重度活動(dòng)性克羅恩病的臨床試驗(yàn)。公司：Protagonist TherapeuticsPTG-200是Protagonist公司開發(fā)的一款靶向IL-23受體的“first-in-class”小分子口服拮抗劑。2017年，Protagonist公司和楊森制藥達(dá)成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化PTG-200。PTG-200目前已完成1期臨床，將進(jìn)入針對克羅恩病的2期臨床研究。2019年5月，Protagonist和楊森制藥公司擴(kuò)大了雙方在2017年達(dá)成的合作，其中包括合作開發(fā)第二代IL-23口服拮抗劑。除了上述藥品外，還有一些靶向IL-12、IL-23信號通路的在產(chǎn)品研正在研究之中。我們期待這些新一代免疫療法能夠在更多慢性炎癥性疾病中產(chǎn)生效果，惠及更多患者。
