根據(jù)Endpoints的文章數(shù)據(jù)，在3月份的前10大生物醫(yī)藥合作（以前期付款金額排序）中，不乏阿斯利康、默沙東、禮來、第一三共、武田等跨國(guó)藥企的身影。我們觀察到，這些授權(quán)項(xiàng)目主要聚焦一些當(dāng)前熱門的創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)和療法，如基于AVV的基因療法、外泌體靶向和遞送技術(shù)，以及mRNA疫苗等。本文中，我們將帶大家看一下，受這些跨國(guó)藥企青睞的創(chuàng)新技術(shù)和創(chuàng)新療法有何特色？2020年3月份Top10生物醫(yī)藥合作（以前期付款金額排序）
數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]。前期付款包含預(yù)付款和股權(quán)投資。
3月31日，Ultragenyx Pharmacetical公司宣布與第一三共就前者專有的基于AAV的基因療法制造技術(shù)達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，第一三共將獲得Ultragenyx公司獨(dú)有的HeLa PCL和HEK293瞬時(shí)轉(zhuǎn)染制造技術(shù)平臺(tái)的非獨(dú)家許可使用權(quán)，用于開發(fā)基于AAV的基因療法。作為回報(bào)，Ultragenyx公司將獲得來自第一三共的2億美元的前期付款，以及其它相關(guān)費(fèi)用。Ultragenyx公司專注于罕見病創(chuàng)新療法的開發(fā)和商業(yè)化。Ultragenyx的HeLa生產(chǎn)細(xì)胞系（PCL）平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)基于AAV的大規(guī)模商業(yè)規(guī)模基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)，與其他基因治療生產(chǎn)平臺(tái)相比，該平臺(tái)具有可重復(fù)性高、一致性更好和成本較低的優(yōu)點(diǎn)。此外，Ultragenyx還為AAV生產(chǎn)開發(fā)了專有的HEK293瞬時(shí)轉(zhuǎn)染系統(tǒng)，這也是雙方本次合作的主要技術(shù)平臺(tái)。
第一三共目前正在使用AAV載體進(jìn)行基因治療藥物的發(fā)現(xiàn)研究。通過本次合作，第一三共將負(fù)責(zé)通過Ultragenyx技術(shù)所得基因療法的生產(chǎn)、開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，但Ultragenyx可以選擇在IND階段和第一三共共同開發(fā)和商業(yè)化罕見病療法。授權(quán)方：Silence Therapeutics3月25日，阿斯利康與Silence公司共同宣布，雙方將合作發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化小分子干擾RNA（siRNA）療法，用于治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統(tǒng)疾病，阿斯利康將向Silence支付8000萬美元的前期付款。Silence公司致力于用人體細(xì)胞內(nèi)RNA干擾（RNAi）的天然機(jī)制開發(fā)新一代藥物，它的專有技術(shù)可以選擇性地抑制基因組中的任何基因，特別是沉默引起疾病的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。Silence公司的傳遞系統(tǒng)可將治療性RNA分子僅傳遞至靶細(xì)胞，特異性非常高。
根據(jù)協(xié)議，雙方預(yù)期在合作的頭三年內(nèi)就五個(gè)靶點(diǎn)開展工作，阿斯利康可選擇將合作擴(kuò)大到另外五個(gè)靶點(diǎn)。Silence將利用其GalNAc-siRNA平臺(tái)抑制肝臟中靶標(biāo)基因的表達(dá)，兩家公司將合作將siRNA分子靶向遞送至其它組織（包括心臟、腎臟和肺）。Silence負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)針對(duì)阿斯利康選擇的基因靶標(biāo)的siRNA分子。雙方會(huì)在藥物發(fā)現(xiàn)階段進(jìn)行合作，阿斯利康負(fù)責(zé)合作產(chǎn)生的分子的臨床開發(fā)和商業(yè)化。從2期臨床開始，Silence可以選擇與阿斯利康協(xié)商共同開發(fā)自己選擇的兩個(gè)項(xiàng)目。授權(quán)方：CytomX Therapeutics3月23日，安斯泰來和CytomX公司共同宣布，雙方已達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略合作協(xié)議。未來雙方將利用CytomX專有的Probody技術(shù)平臺(tái)開發(fā)和商業(yè)化針對(duì)CD3靶點(diǎn)和腫瘤細(xì)胞表面抗原的新型T細(xì)胞雙特異性抗體。安斯泰來將向CytomX支付8000萬美元的前期款，以及超過16億美元的研發(fā)、臨床和商業(yè)里程碑付款等。
CytomX是一家臨床階段，專注于腫瘤學(xué)的生物制藥公司。該公司的Probody平臺(tái)設(shè)計(jì)的療法可以在被腫瘤微環(huán)境中的蛋白酶激活之前保持無活性，并能夠選擇性地與腫瘤結(jié)合，最大程度地減少與健康組織的結(jié)合，降低毒性。Probody 雙特異性T細(xì)胞接合抗體構(gòu)建體能夠?qū)⒓?xì)胞毒性T細(xì)胞導(dǎo)向腫瘤微環(huán)境，從而導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的抗癌活性。目前，已經(jīng)有五種利用Probody技術(shù)開發(fā)的新型候選藥物進(jìn)入到臨床研究階段。
根據(jù)協(xié)議，安斯泰來和CytomX將在幾個(gè)初始項(xiàng)目上合作，CytomX負(fù)責(zé)在安斯泰來的資助下領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)工作，篩選臨床候選藥物。安斯泰來將領(lǐng)導(dǎo)并資助臨床前和臨床開發(fā)以及商業(yè)化活動(dòng)。對(duì)于特定的靶點(diǎn)候選藥物，在首次啟動(dòng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)之前，CytomX可行使選擇權(quán)以共同支付臨床開發(fā)費(fèi)用的預(yù)定部分。4、禮來（Eli Lilly and Company）授權(quán)方：Sitryx Therapeutics3月31日，禮來公司和生物醫(yī)藥新銳Sitryx公司宣布雙方達(dá)成一項(xiàng)許可和研發(fā)合作，禮來公司將獲得在全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化Sitryx公司旗下多達(dá)四款免疫代謝疾病靶向療法的獨(dú)家權(quán)益，其中包括Sitryx公司的兩個(gè)主要在研項(xiàng)目。Sitryx公司專注于通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝開發(fā)免疫腫瘤學(xué)和免疫炎癥中的疾病修飾療法，該公司已經(jīng)構(gòu)建了一個(gè)針對(duì)腫瘤學(xué)和免疫炎癥適應(yīng)癥的產(chǎn)品組合。根據(jù)協(xié)議，兩家公司的合作伙伴關(guān)系將持續(xù)5年，其中Sitryx主要負(fù)責(zé)藥物的開發(fā)，禮來則負(fù)責(zé)提供資金支持，并推進(jìn)藥物的臨床開發(fā)和商業(yè)化。作為回報(bào)，Sitryx公司將獲得來自禮來的6000萬美元前期付款（含1000萬美元的股權(quán)投資），以及未來高達(dá)8.2億美元的開發(fā)、商業(yè)里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。3月13日，復(fù)星醫(yī)藥控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與BioNTech簽訂一項(xiàng)許可協(xié)議，獲得BioNTech授權(quán)在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、港澳臺(tái)地區(qū)）獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化BioNTech旗下針對(duì)COVID-19的臨床前疫苗產(chǎn)品BNT162。復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將向 BioNTech 支付至多 8,500 萬美元的許可費(fèi)，其中包括5000萬美元的首付款。
BioNTech致力于開發(fā)針對(duì)癌癥和其他疾病的個(gè)體化療法。該公司主要專注mRNA療法平臺(tái)、細(xì)胞與基因療法平臺(tái)、蛋白質(zhì)療法平臺(tái)和小分子療法平臺(tái)四大技術(shù)領(lǐng)域，其中最受關(guān)注的是其獨(dú)有的mRNA創(chuàng)新技術(shù)。目前，BioNTech已與多家公司就mRNA技術(shù)達(dá)成合作。本次和復(fù)星醫(yī)藥合作開發(fā)的新冠疫苗就是基于其mRNA 技術(shù)平臺(tái)研發(fā)而來，該疫苗有望在今年4月底進(jìn)入臨床試驗(yàn)。授權(quán)方：Dragonfly Therapeutics3月19日，Dragonfly公司宣布擴(kuò)大了與默沙東此前達(dá)成的戰(zhàn)略合作，雙方將合作發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化一系列Dragonfly公司的候選天然殺傷（NK）細(xì)胞接合劑免疫療法，以治療腫瘤、傳染病和免疫疾病。根據(jù)該協(xié)議，默沙東將向Dragonfly公司支付約4,750萬美元的前期付款。此外，Dragonfly公司還將獲得開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑收入等相關(guān)款項(xiàng)。
Dragonfly 公司致力于通過其獨(dú)特的技術(shù)平臺(tái)TriNKET?開發(fā)創(chuàng)新療法。據(jù)介紹，TriNKET技術(shù)平臺(tái)可以通過自然殺傷（NK）細(xì)胞極大增強(qiáng)免疫療法的適用范圍與療效。NK細(xì)胞通常在免疫系統(tǒng)中擔(dān)任哨兵的角色，它們可以消滅許多種病原體及多種腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞可以直接和陌生細(xì)胞接觸，利用分泌穿孔素及腫瘤壞死因子，以細(xì)胞膜破裂的方式殺死該細(xì)胞。TriNKET平臺(tái)可以連接NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面的蛋白，進(jìn)而激活NK細(xì)胞，使其直接攻擊腫瘤細(xì)胞或協(xié)助T細(xì)胞和B細(xì)胞進(jìn)行抗癌免疫反應(yīng)。根據(jù)Dragonfly公司官網(wǎng)，該公司目前有六個(gè)針對(duì)癌癥治療的研發(fā)項(xiàng)目，其免疫療法有望平衡腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子，并激活抗癌免疫反應(yīng)。除此之外，Dragonfly也致力于研發(fā)既可單獨(dú)使用，也可以與其他包括T細(xì)胞療法在內(nèi)的已有免疫療法聯(lián)合使用的新型藥物。授權(quán)方：Evox Therapeutics3月26日，Evox 公司宣布，與武田制藥在罕見病領(lǐng)域建立合作伙伴關(guān)系。雙方本次合作的重點(diǎn)是開發(fā)多達(dá)5種蛋白質(zhì)替代療法和mRNA治療，包括Evox的C型尼曼-皮克病（NPC）的臨床前計(jì)劃和另一項(xiàng)尚未公開的罕見病計(jì)劃。作為交易的一部分，武田還可以選擇3個(gè)其他的罕見疾病項(xiàng)目。根據(jù)協(xié)議條款，Evox將獲得最高4400萬美元的預(yù)付款、研究支持及早期臨床里程碑款項(xiàng)。
Evox是一家領(lǐng)先的外泌體療法公司，致力于利用和設(shè)計(jì)細(xì)胞外囊泡（稱為外泌體）的自然輸送能力，開發(fā)全新的生物療法。該公司已經(jīng)創(chuàng)造了大量的專有技術(shù)，利用各種分子工程、藥物裝載和靶向策略來修飾外泌體，以促進(jìn)靶向藥物輸送到相關(guān)器官，包括大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。以外泌體為基礎(chǔ)的藥物可以到達(dá)目前其他藥物傳遞技術(shù)無法觸及的細(xì)胞和組織，具有解決蛋白質(zhì)、抗體和核酸療法的一些局限性。與武田的合將使Evox能夠繼續(xù)推進(jìn)其專有的基于外泌體靶向藥物傳輸技術(shù)，同時(shí)還可利用武田的開發(fā)和臨床專業(yè)知識(shí)，將這些合作計(jì)劃推向臨床。3月26日，一家處于臨床階段的免疫腫瘤學(xué)公司CG Oncology宣布，與日本Kissei制藥就其在研溶瘤免疫療法CG0070達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議。Kissei制藥將獲得CG007在中國(guó)以外亞洲地區(qū)（含日本）的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
CG0070是一種基于修飾的5型腺病毒骨架（包含癌癥選擇性啟動(dòng)子和GM-CSF轉(zhuǎn)基因）的選擇性復(fù)制溶瘤免疫療法，可通過其缺陷的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤（Rb）途徑破壞膀胱腫瘤細(xì)胞。CG0070被設(shè)計(jì)通過兩種互補(bǔ)的方式起作用：首先，它通過功能失調(diào)的Rb途徑在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解和免疫原性細(xì)胞死亡；然后，癌細(xì)胞的破裂會(huì)釋放出腫瘤來源的抗原以及GM-CSF，而后者會(huì)刺激涉及人體自身白細(xì)胞的全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)。 目前，CG Oncology已在美國(guó)完成了CG0070治療對(duì)卡介苗(BCG)無應(yīng)答的非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)患者的2期臨床研究。此外，CG Oncology正在研究CG0070與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用于膀胱癌和其他實(shí)體瘤治療的效果。授權(quán)方：Oasmia Pharmaceutical3月25日，Oasmia宣布，已與Elevar公司就前者的抗癌產(chǎn)品Apealea的商業(yè)化簽署一項(xiàng)全球范圍內(nèi)的戰(zhàn)略合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Elevar將獲得Apealea的全球商業(yè)化推廣權(quán)（東歐除外）。Oasmia將獲得2000萬美元的預(yù)付款，以及高達(dá)6.78億美元的里程碑付款。
Apealea是使用Oasmia公司專有技術(shù)平臺(tái)XR17開發(fā)的一款擁有專利權(quán)的、水溶性新型紫杉醇膠束，可用于治療多種類型的癌癥。Apealea由凍干粉組成，溶于常規(guī)溶液進(jìn)行輸液，使用起來非常方便。2018年，Apealea已獲得歐盟批準(zhǔn)上市，聯(lián)合卡鉑用于首次復(fù)發(fā)的鉑敏感性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌成人患者的治療。本次合作中，雙方將會(huì)基于Oasmia針對(duì)Apealea的產(chǎn)品開發(fā)策略，并探索可能的新適應(yīng)癥。授權(quán)方：Oxford Biomedica3月20日，Oxford Biomedica宣布，與百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下Juno Therapeutics簽署一項(xiàng)新的許可和臨床供應(yīng)協(xié)議。Juno將獲得Oxford Biomedica公司 LentiVector技術(shù)的非獨(dú)家使用權(quán)，開發(fā)CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法。根據(jù)協(xié)議，Oxford Biomedica將獲得1000萬美元的現(xiàn)金預(yù)付款，并有望在實(shí)現(xiàn)某些產(chǎn)品開發(fā)和監(jiān)管里程碑后獲得高達(dá)8600萬美元的預(yù)付款，以及未來的銷售里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。
Oxford Biomedica是一家領(lǐng)先的基因和細(xì)胞療法公司，致力于開發(fā)針對(duì)嚴(yán)重疾病的治療方法。該公司已建立了慢病毒載體遞送平臺(tái)（LentiVector?），并在腫瘤學(xué)、眼科、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病和呼吸道疾病領(lǐng)域建立了基因和細(xì)胞療法在研產(chǎn)品組合。
參考資料：
[1] Who's doing deals in the midst of a crippling pandemic? Here are the top 10 players for March, Retrieved Apr 7, 2020, from https://endpts.com/chart-topping-venture-cash-strong-deal-flow-in-the-month-covid-19-ripped-around-the-globe-yup/
[2] 各公司官方網(wǎng)站及公開信息。
