盡管目前我們還沒有針對新冠病毒（SARS-CoV-2）的特效藥，但在醫(yī)藥行業(yè)的努力下，科學(xué)和臨床發(fā)現(xiàn)正在迅速發(fā)展。《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）最新發(fā)表來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（University of Texas Southwestern Medical Center）團隊的綜述，總結(jié)了新冠病毒感染的病理和潛在治療靶點，以及氯喹、瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋等主要在研藥物和臨床現(xiàn)有支持性治療的最新證據(jù)。綜述認(rèn)為，目前最有前景的在研療法是瑞德西韋，但仍有待隨機試驗的檢驗。輔助治療中，抗細(xì)胞因子或免疫調(diào)節(jié)劑，以及康復(fù)者血漿療法的作用值得關(guān)注，但不推薦使用皮質(zhì)類固醇激素。
新冠病毒是一種單鏈RNA包膜病毒，通過刺突（S）蛋白與宿主細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合，從而進入宿主細(xì)胞。TMPRSS2蛋白酶可以協(xié)助病毒的入侵。
進入細(xì)胞后，病毒基因釋放，編碼合成病毒復(fù)制酶和轉(zhuǎn)錄酶；隨后通過依賴RNA的RNA聚合酶（RdRp）完成RNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；進而合成結(jié)構(gòu)蛋白，最終完成病毒顆粒的組裝和釋放。病毒生命周期的這些過程為藥物治療提供了靶點。有潛力的藥物靶標(biāo)包括非結(jié)構(gòu)蛋白（洛匹那韋/利托那韋、瑞德西韋等）、病毒入侵途徑（氯喹/羥氯喹、阿比朵爾）以及免疫調(diào)節(jié)途徑（靶向IL-6的藥物）。
▲新冠病毒感染宿主細(xì)胞的生命周期，以及相應(yīng)的潛在治療靶點（圖片來源：參考資料[1]）截至2020年4月2日，ClinicalTrials.gov上共檢索到351項有效開展的臨床試驗（檢索詞：COVID或coronavirus或SARS-COV-2）。這當(dāng)中，有109項試驗包括了藥物治療，其中82項為干預(yù)性研究，29項為安慰劑對照試驗。根據(jù)可獲得的分期信息，11項試驗處于4期，各有36項試驗處于3期或2期，4項為1期試驗。
1. 氯喹和羥氯喹：臨床觀察尚不一致，需關(guān)注不良反應(yīng)這兩款藥物在瘧疾以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中有著悠久的歷史。氯喹和羥氯喹的作用機制是阻止病毒進入細(xì)胞，還具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。體外實驗顯示，氯喹和羥氯喹能以較低的濃度抑制新冠病毒。現(xiàn)有的臨床證據(jù)仍然有限且結(jié)論不夠一致。中國100多例患者研究報道，氯喹治療可改善影像學(xué)表現(xiàn)，加快病毒清除并減緩疾病進展。在法國36名患者中進行的開放標(biāo)簽非隨機研究表明，口服羥氯喹可改善病毒清除，還觀察到羥氯喹聯(lián)用阿奇霉素，病毒清除率更高。但這項研究樣本較小，部分患者中止治療，也缺乏安全性數(shù)據(jù)。另一項針對30位中國患者的前瞻性研究則發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，連續(xù)5天羥氯喹治療并未改善病毒清除率。從其他疾病治療經(jīng)驗來看，氯喹和羥氯喹的耐受性相對較好。但這兩種藥物均可引起罕見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括心律失常、血糖過低、神經(jīng)精神疾病和視網(wǎng)膜病變。目前，氯喹和羥氯喹治療COVID-19的隨機對照試驗正在進行中，其安全且有效的最佳劑量還有待確定。2. 洛匹那韋/利托那韋：現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明作用有限洛匹那韋/利托那韋（克力芝）是獲批用于治療艾滋病的口服藥物，因前期在一些病例中的效果也獲得了大量關(guān)注。然而，早期報道大多是病例報告和少量回顧性、非隨機隊列研究，難以確定其直接效果。近期，中日友好醫(yī)院曹彬教授牽頭的一項臨床試驗結(jié)果發(fā)表，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，洛匹那韋/利托那韋組合沒有為嚴(yán)重COVID-19患者提供顯著益處。盡管其他隨機對照試驗仍在繼續(xù)，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明洛匹那韋/利托那韋在COVID-19治療中的作用有限。此外，由于存在藥物相互作用和潛在不良反應(yīng)，有必要對其進行用藥監(jiān)測，洛匹那韋/利托那韋的不良反應(yīng)包括胃腸道不適，例如惡心和腹瀉（高達(dá)28%），以及肝毒性（2%-10%）。其他普遍用于艾滋病治療的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物在COVID-19中尚無人類臨床數(shù)據(jù)，中國正在進行darunavir/cobicistat的隨機對照試驗。3. 利巴韋林：價值有限，聯(lián)合療法或有機會利巴韋林可抑制RdRp，對于其他冠狀病毒的活性使得其成為COVID-19治療的候選藥物。然而，利巴韋林針對SARS病毒的體外活性有限，且在高濃度下才能抑制病毒復(fù)制。在SARS和MESR的臨床治療中，大多研究缺乏積極結(jié)果，此外，高劑量使用利巴韋林還會引起嚴(yán)重的血液學(xué)毒性。這些數(shù)據(jù)表明，其在治療COVID-19中的價值有限，使用聯(lián)合療法可能是帶來臨床療效的最佳機會。由于具有廣譜抗病毒效果，對SARS和MERS表現(xiàn)出了良好的體外活性，原研發(fā)適應(yīng)癥為埃博拉的瑞德西韋被視為有希望的潛在療法。在1期臨床試驗中，瑞德西韋耐受性良好，單劑量給藥沒有任何肝臟或腎臟毒性，多劑量給藥后，出現(xiàn)了可逆的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。目前，多項后期臨床試驗正在進行中，其中美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗將闡明瑞德西韋與支持治療相比的有效性。近日，瑞德西韋同情用藥初步結(jié)果公布也引發(fā)業(yè)界廣泛討論。流感藥物法匹拉韋通過抑制RNA聚合酶爾抑制病毒復(fù)制。法匹拉韋的大多數(shù)臨床前數(shù)據(jù)均來自流感和埃博拉病毒研究，同時該藥物顯示出了對其他RNA病毒的廣泛活性。一項前瞻性、隨機、多中心研究比較了法匹拉韋（n = 120）和阿比朵爾（n = 120）的效果，在中度COVID-19患者中，法匹拉韋組第7天恢復(fù)率更高（71.4％ vs 55.9％），在重癥患者中未觀察到差異。這些數(shù)據(jù)支持進一步研究法匹拉韋治療COVID-19的功效。阿比朵爾在中國和俄羅斯獲批用于治療和預(yù)防流感，中國有限的臨床經(jīng)驗表明該藥物可能改善死亡率，中國正在隨機對照試驗中對其進一步評估。干擾素α和干擾素β常聯(lián)合利巴韋林或洛匹那韋/利托那韋用于其他冠狀病毒的治療研究，但體外實驗和動物實驗數(shù)據(jù)存在矛盾，且缺乏臨床試驗，目前不建議使用干擾素治療新冠病毒感染。幾種免疫調(diào)節(jié)劑以及抗蠕蟲藥硝唑尼特也表現(xiàn)出了體外活性，但都有待動物或人體數(shù)據(jù)進一步支持其作用。胰腺癌治療藥物甲磺酸卡莫司他可通過抑制TMPRSS2蛋白酶阻止冠狀病毒感染細(xì)胞，這一機制為后續(xù)研究提供了新的藥物靶標(biāo)。
藥明康德內(nèi)容團隊制圖
綜述指出，在當(dāng)前沒有特效藥的情況下，支持性治療對于COVID-19患者的治療來說仍是基石。其中，有3種輔助療法尤其值得討論：皮質(zhì)類固醇，抗細(xì)胞因子或免疫調(diào)節(jié)劑，以及康復(fù)者血漿療法。使用皮質(zhì)類固醇的基本原理是減少肺部的宿主炎癥反應(yīng)，以避免炎癥導(dǎo)致急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。但是，皮質(zhì)類固醇可能會延遲病毒清除、增加繼發(fā)感染的風(fēng)險。在SARS、MESR和流感相關(guān)肺炎中，都有此類明顯副作用的發(fā)現(xiàn)。近期發(fā)表于《柳葉刀》的一項評論認(rèn)為，最有可能從皮質(zhì)類固醇中受益的是細(xì)菌感染患者，而非病毒感染的患者。對中國201例COVID-19患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)ARDS的患者接受甲強龍治療與死亡風(fēng)險降低相關(guān)，但作者指出可能存在混淆因素。考慮到皮質(zhì)類固醇的潛在危害和尚未得到證實的益處，綜述不推薦在COVID-19患者中常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇，除非伴有慢阻肺惡化或難治性休克等明確指征。這與美國疾控中心和世衛(wèi)組織的建議是一致的。2. 抗細(xì)胞因子或免疫調(diào)節(jié)劑使用這類藥物的理由是，肺等重要器官損傷的根本病理是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”引起，IL-6似乎是這種炎癥失調(diào)的關(guān)鍵驅(qū)動因素。因此，針對IL-6的單克隆抗體有望抑制這一過程并改善臨床結(jié)果。托珠單抗已被用于少數(shù)COVID-19重癥病例。對21例患者的療效報道顯示，在91%的患者中，接受托珠單抗與臨床改善有關(guān)，包括改善呼吸功能、快速退燒和加快出院。中國正在重癥患者中開展這一藥物的臨床試驗。此外，sarilumab也已在美國重癥患者中開展多中心雙盲2/3期臨床試驗。該療法的基本原理是，康復(fù)患者的抗體可能有助于清除游離病毒和感染細(xì)胞。理論上而言，在感染后的7-10天內(nèi)，當(dāng)病毒血癥達(dá)到峰值并且尚未發(fā)生初次免疫應(yīng)答時，這種療法的益處將比較明顯。康復(fù)期也作為了SARS和MERS的搶救療法。目前已有中國研究報道了血漿治療的積極結(jié)果。隨著全球COVID-19康復(fù)患者的增加，這一療法值得進一步開展安全性和有效性試驗。
作者團隊最后強調(diào)，迄今為止尚無針對COVID-19的特效療法。對潛在療法開展臨床試驗的速度和數(shù)量，凸顯了疫情之下醫(yī)藥行業(yè)對高質(zhì)量證據(jù)的需求和研究能力。我們期待，一些富有潛力的候選藥物，能在臨床試驗中帶來好的消息。與此同時，我們也要看到，基于疾病嚴(yán)重程度的支持治療具有重要作用。
