2020年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會第二場將于6月22日-24日舉行。5月15日，基石藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、百濟神州分別宣布，將于第二場AACR上公布多款在研新藥的研究數據。這些在研項目包括PD-L1單抗、CDK4/6抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3Kδ抑制劑等12款熱門靶點的抗癌藥。基石藥業(yè)將在以電子海報形式首次公布PD-L1單抗CS1001、CDK4/6抑制劑CS3002和HDAC6抑制劑CS3003三款候選藥物的臨床前數據。這三款藥物均已進入臨床階段。CS1001是由基石藥業(yè)開發(fā)的在研抗PD-L1單克隆抗體，目前正在進行多項臨床試驗。在中國，CS1001正在進行兩項注冊性2期試驗和四項針對非小細胞肺癌、胃癌和食管癌的3期注冊臨床試驗。已有的臨床研究數據已表明，其在多種實體瘤和淋巴瘤中表現出良好的療效及安全性。在本屆AACR年會上，基石藥業(yè)將公布CS1001的臨床前特征及其在T細胞調節(jié)之外的作用功能的研究數據。據介紹，這些臨床前數據揭示CS1001除對T淋巴細胞具有解除免疫抑制的作用外，亦可調控腫瘤微環(huán)境中的髓系免疫細胞群，這一調節(jié)將更有利于T細胞發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。CS3002是由基石藥業(yè)開發(fā)的CDK4/6選擇性小分子抑制劑，通過特異性抑制CDK4/6激酶的活性，達到抑制腫瘤生長的目的。臨床前研究已表明，CS3002聯合PD-1單抗或內分泌治療均顯示出了良好的抑制腫瘤生長的作用，且聯合治療優(yōu)于單藥治療。目前，CS3002正在澳大利亞開展1期臨床，且已在中國獲批臨床，旨在評價CS3002在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性等。在AACR年會上，基石藥業(yè)將公布CS3002在乳腺癌之外的抗腫瘤活性研究結果。據介紹，這些臨床前數據揭示了CS3002對耐藥細胞的腫瘤具有抑制作用，而且對急性髓系白血病細胞也有抑制活性。CS3003是一種選擇性靶向組蛋白去乙化酶6（HDAC6）的小分子抑制劑，通過抑制HDAC6介導的錯誤折疊蛋白的降解增加細胞壓力，從而促進腫瘤細胞的凋亡。目前，CS3003已在中國和澳大利亞獲批1期臨床試驗，以探索其在晚期實體瘤和復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤中的療效及安全性。在本屆AACR年會上，基石藥業(yè)將公布CS3003的獨特臨床前特征及其對蛋白酶體抑制劑和免疫檢查點抑制劑的聯合增效作用的研究結果。據介紹，這些臨床前數據表明CS3003在聯合蛋白酶體抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療中相較單藥更優(yōu)的療效，同時揭示了它相較其它HDAC抑制劑的獨特基因表達調控特征。本次，亞盛醫(yī)藥將有六項研究成果在AACR年會上以海報形式展示，涉及五款在研新藥，包括MCL-1抑制劑APG-3526、BCL-2抑制劑APG-2575等。其中，APG-3526是首次公開亮相。APG-3526是一種新型高效的MCL-1抑制劑。MCL-1是一種重要的BCL-2家族抗凋亡蛋白，在阻斷癌細胞凋亡中起關鍵作用。亞盛醫(yī)藥通過分別在多種體外和異種移植模型中，探索臨床前先導化合物APG-3526的化學合成優(yōu)化、抗增殖和抗腫瘤活性。研究顯示：APG-3526具有臨床相關的藥代動力學特性，并通過破壞MCL-1復合物和激活caspase來引起顯著的抗增殖和抗腫瘤活性，尤其是在MCL-1驅動的MM模型中。APG-2575是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的處于臨床開發(fā)階段的BCL-2選擇性抑制劑，擬用于治療多種血液惡性腫瘤。亞盛醫(yī)藥將公布APG-2575聯合他莫昔芬或CDK4/6抑制劑用于治療雌激素受體（ER）陽性乳腺癌的臨床前研究結果。該研究顯示，APG-2575與他莫昔芬或基于palbociclib的聯合治療在ER+乳腺癌的臨床前模型中展現了顯著優(yōu)于當前標準治療的抗腫瘤活性。APG-2575與palbociclib加fulvestrant三聯療法可克服他莫昔芬的耐藥。3、BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑APG-1252APG-1252是一款BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑，有研究報道顯示，BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑可誘導對EGFR抑制劑敏感性低的耐藥細胞發(fā)生凋亡。亞盛醫(yī)藥利用臨床前異種移植瘤模型評價了APG-1252聯合化療藥物克服奧希替尼耐藥的潛力。研究顯示，APG-1252與順鉑或多西他賽的聯合治療方式表現出較好的協(xié)同抗腫瘤作用，與多西他賽聯合給藥可達到100％的腫瘤部分消退。同樣在攜帶EGFR 19del-T790M-C797S突變的奧希替尼耐藥病人來源的異種移植腫瘤模型中也觀察到了相似的聯合抗腫瘤效果。此外，亞盛醫(yī)藥還在胃癌患者來源的異種移植（PDX）模型中研究了APG-1252的抗腫瘤活性和機制。研究顯示，APG-1252作為單藥在BCL-xL高表達的胃癌細胞模型中具有靶向抗腫瘤活性，這項研究成果也將在AACR上展出。HQP1351是靶向BCR-ABL、KIT和FLT3的新型，具有口服生物學活性的多激酶抑制劑，目前正在針對BCR-ABL的復發(fā)性和難治性慢性髓系細胞白血病患者進行關鍵注冊2期臨床試驗。APG-115是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的一款處于臨床開發(fā)階段的MDM2-p53小分子拮抗劑。亞盛醫(yī)藥在臨床前急性髓系細胞白血?。ˋML）模型中探索了HQP1351作為單藥，或與APG-115聯合用藥，針對FLT3-ITD突變且TP53野生型AML的作用。研究顯示：HQP1351作為單藥在兩株FLT3-ITD突變且TP53野生型的AML細胞系中均表現出高效的抗增殖活性；體內實驗中，HQP1351單藥顯著減少了異種移植瘤小鼠的腫瘤負荷并顯著延長荷瘤小鼠的生存時間。與APG-115聯合用藥后，抗腫瘤作用顯著增強。APG-1387是一款IAP抑制劑，為了探索APG-1387的適應人群，亞盛醫(yī)藥利用胰腺癌病人腫瘤來源的異種移植瘤（PDX）小鼠模型，分別評估了APG-1387聯合PARP抑制劑奧拉帕尼在攜帶BRCA1/2突變的PDX模型，APG-1387聯合MEK抑制劑曲美替尼在攜帶KRAS突變的PDXs模型，以及APG-1387聯合吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇在攜帶多種突變的PDXs模型中的抗腫瘤藥效。研究顯示：APG-1387具有治療胰腺癌潛力，無論在BRCA1/2突變的胰腺癌PDX中聯合PARP抑制劑，還是在KRAS突變的胰腺癌PDX中聯合MEK抑制劑都有協(xié)同抗腫瘤作用；并且對上述聯合耐藥的患者，聯合標準化療療法可能會具有作用。百濟神州：將公布四款在研創(chuàng)新藥研究數據百濟神州將在AACR年會上公布其在研抗PD-L1抗體BGB-A333的臨床數據以及三款早期候選藥物的臨床前數據。1. BGB-A333是一款在研PD-L1抗體。本次百濟神州將在年會上公布BGB-A333作為單藥以及聯合PD-L抗體替雷利珠單抗用于治療晚期實體瘤患者的初步安全性與有效性數據。
2. BGB-10188是一款高選擇性PI3Kδ抑制劑。PI3K/AKT/mTOR是細胞內重要的信號通路之一，在調節(jié)細胞生長、運動、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。在乳腺癌、結直腸癌和血液癌癥等幾乎所有癌癥中，都存在PI3K/AKT/mTOR通路失調的現象。PI3K抑制劑已成為開發(fā)抗癌靶向藥的方向之一。在體內實驗中，BGB-10188已展示出良好的安全性與抗腫瘤活性。3. BGB-11417是一款在研Bcl-2抑制劑，具有高選擇性，已在血液腫瘤模型中展示除了抗腫瘤活性。今年第一季度，百濟神州已啟動了BGB-11417用于治療成熟B細胞惡性腫瘤患者的1期臨床試驗，并計劃將其作為單藥以及聯合BTK抑制劑澤布替尼進行開發(fā)。4. Lifirafenib是一款新型具有RAF單體和二聚體抑制活性的在研小分子激酶抑制劑。Lifirafenib已在臨床前模型、攜帶V600E型BRAF突變及非V600E型BRAF突變癌癥患者、非小細胞肺癌患者和KRAS突變型子宮內膜癌患者中都展現出抗腫瘤活性。百濟神州正在開發(fā)lifirafenib作為單藥或聯合用藥治療MAPK通路有突變的癌癥，包括第一代BRAF抑制劑無效的BRAF基因突變型和KRAS/NRAS基因突變型癌癥。百濟神州將在AACR上公布其可提高MEK抑制劑mirdametinib在RAS突變腫瘤中的抗腫瘤活性的臨床前數據。我們期待這些創(chuàng)新公司的項目數據在AACR會上正式與大家見面，同時也期待更多創(chuàng)新療法的研發(fā)傳來好消息。
參考資料
[1]基石藥業(yè)PD-L1抗體、CDK4/6及HDAC6抑制劑多項臨床前研究數據將在2020年AACR年會首次發(fā)表. Retrieved May 15，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s/_e0rm3RmwlG3J5OHyvVPDQ
[2]亞盛醫(yī)藥六項最新研究進展將亮相2020 AACR. Retrieved May 15，2020, from https://www.prnasia.com/story/280180-1.shtml
[3] 百濟神州宣布將在2020年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）線上年會II上公布多項臨床與非臨床數據. Retrieved May 15，2020, from https://www.prnasia.com/story/280196-1.shtml
