5月31日，亞盛醫(yī)藥宣布在ASCO2020大會上公布了細胞凋亡系列腫瘤新藥APG-115（MDM2-p53抑制劑）、APG-1387（IAP抑制劑）、APG-1252（Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑）的四項最新臨床數(shù)據(jù)。這是亞盛醫(yī)藥連續(xù)三年攜多項原創(chuàng)新藥臨床進展亮相ASCO年會，獲得廣泛關(guān)注。
APG-115是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的一種口服生物可利用的、高選擇性的小分子MDM2抑制劑。APG-115對MDM2具有高度結(jié)合親和力，通過阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復(fù)p53腫瘤抑制活性。APG-115是首個在中國進入臨床階段的MDM2-p53抑制劑。亞盛醫(yī)藥此次在ASCO2020大會上公布了APG-115的兩項研究結(jié)果。1. APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性實體瘤亞盛醫(yī)藥在美國開展了一項評估APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗對晚期轉(zhuǎn)移性實體瘤患者安全性、耐受性、藥代動力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）和抗腫瘤活性的開放標(biāo)簽、多中心、Ib/II期研究。目前Ib期劑量遞增研究已經(jīng)結(jié)束，II期正在進行。截至2020年4月1日， Ib期研究中共19位患者接受了APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗治療。APG-115設(shè)有50mg、100mg、150mg和200mg 4個劑量組，未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，也未達到最大耐受劑量（MTD）。根據(jù)安全性數(shù)據(jù)， APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的II期推薦劑量確定為每2天1次150mg。APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)合使用一般耐受性良好。最常見的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)（TRAEs）（≥10%）包括：惡心、嘔吐、疲勞、血小板計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)減少、食欲下降、腹瀉和甲狀腺功能減退等。在18例療效可評估患者中，1例獲得長達20個月的完全緩解（CR）（目前仍處于治療中），2例獲得長達8-9個月部分緩解（PR）（1例經(jīng)納武單抗治療3個月失敗的非小細胞肺癌患者，1例未經(jīng)腫瘤免疫治療的闌尾腺癌患者），以及7例達到1.5-7個月的疾病穩(wěn)定（SD）。客觀緩解率（ORR）為16.7%，疾病控制率（DCR）為55.5%。總之，Ib期安全有效的臨床數(shù)據(jù)表明APG-115與帕博利珠單抗的聯(lián)合使用的前景廣闊。針對具有特定生物標(biāo)志物的癌癥患者的II期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中。
2. APG-115 治療晚期脂肪肉瘤和其他實體瘤亞盛醫(yī)藥在中國開展了一項 APG-115 治療晚期脂肪肉瘤和其他實體瘤的 I期研究。截至 2020 年 1 月 9 日，21 例符合條件的晚期實體瘤患者接受 3 個劑量水平（100 mg、150 mg 和 200mg）的 APG-115 治療。脂肪肉瘤占所有瘤種的2/3。21 例患者中大部分完成至少 2 個周期的 APG-115 治療，1 例患者已完成6 個周期APG-115治療。對 19 例患者（4 例患者仍在治療中）進行療效評估，其中脂肪肉瘤 13 例。在這些患者中，1 例PR，12 例SD；ORR為 5.3%，DCR為 68.4%。表達野生型 TP53脂肪肉瘤患者（n=9）ORR高達 11.1%，DCR為 77.8%。l常見治療期間出現(xiàn)TRAEs 包括貧血以及白細胞和血小板計數(shù)降低。然而大多數(shù) AE 為 1 級或 2 級 ，100 mg 劑量組不良事件的發(fā)生率很低。目前的研究發(fā)現(xiàn)，APG-115在隔日給藥一次，連續(xù)給藥21天停藥7天的給藥方案下，總體安全性且耐受性良好，尤其在100mg劑量水平；APG-115的RP2D為100mg 隔日給藥。總之，APG-115單藥在脂肪肉瘤及表達TP53野生型腫瘤的患者中看到了臨床療效，這一結(jié)果也支持在脂肪肉瘤及其他腫瘤中TP53野生型是APG-115的療效預(yù)測生物標(biāo)志物。1例 PR 患者停藥后觀察到的超過10個月的持續(xù)緩解，提示 APG-115可能具有宿主免疫調(diào)節(jié)作用，也為進一步評價 APG-115 單藥治療或與免疫治療聯(lián)合治療提供了動力。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤與肉瘤內(nèi)科主任醫(yī)師張星教授表示：“晚期脂肪肉瘤是惡性軟組織肉瘤中常見的組織學(xué)類型，預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)階段缺乏有效的治療方案。APG-115是高效的MDM2-p53抑制劑，去年ASCO的報道中在脂肪肉瘤方面的數(shù)據(jù)令人印象深刻。在更新的數(shù)據(jù)中，我們在100mg劑量組進行了安全性擴增，確定了其II期推薦劑量。同時進一步驗證了之前的發(fā)現(xiàn)，TP53野生型是APG-115的療效預(yù)測生物標(biāo)志物，脂肪肉瘤可能是其潛在的目標(biāo)瘤種之一。我們也期待更多臨床研究及分子生物學(xué)證據(jù)。”APG-1387是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型小分子細胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）抑制劑。亞盛正在全球范圍內(nèi)開發(fā)APG-1387，目前已在中國和澳大利亞完成針對實體瘤的臨床I期劑量爬坡試驗，正在美國進行與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的Ib/II期臨床試驗。同時正在中國進行用于治療乙型肝炎的Ib期臨床試驗，并于今年2月獲批啟動聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的Ib/II期臨床試驗。
此次在ASCO2020大會上公布的是APG-1387治療晚期實體瘤的開放標(biāo)簽、I/Ib期研究中Ib期階段的結(jié)果。該研究I期階段是APG-1387單藥治療，Ib期階段是APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合治療。既往I期臨床研究結(jié)果顯示，APG-1387單藥治療的最大耐受劑量（MTD）為45mg每周一次靜脈滴注，DLTs包括脂肪酶升高和面神經(jīng)障礙。此次ASCO2020大會上公布的是APG-1387聯(lián)合帕博利珠單抗晚期實體瘤患者中的安全性，耐受性和初步療效數(shù)據(jù)。
截至2020年4月1日，Ib期研究中共有41例各種晚期實體瘤患接受了APG-1387和帕博利珠單抗的聯(lián)合治療，其中包括劑量遞增部分的10例患者（4例20mg，3例30mg，3例45mg）以及MTD劑量45mg擴展研究部分的31患者。結(jié)果顯示，APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的耐受性良好，不良事件可控。最常見（≥10％）的TRAE是疲勞、頭痛、惡心和斑丘疹。面神經(jīng)障礙同樣僅見于2名患者（4.9％），并沒有高于單藥研究。在37例療效可評估的患者中，有4例患者獲得PR，其中2例非小細胞肺癌，1例結(jié)直腸癌、1例乳腺癌，另有12例患者獲得SD。總體ORR為10.8％，DCR為43.2％。NSCLC隊列達到了50％的ORR和100％的DCR；CRC隊列獲得1個PR和3個持久SD，達到了50％的DCR。APG-1387的初步PK數(shù)據(jù)顯示，在20-45 mg的劑量范圍內(nèi)，暴露（Cmax和AUC）與劑量成比例。初步PD數(shù)據(jù)顯示，APG-1387誘導(dǎo)了快速且顯著的cIAP-1 / XIAP抑制作用，具有潛在的藥效學(xué)作用。總之，有效性和安全性數(shù)據(jù)表明APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合使用是一種卓有潛力的抗腫瘤方法，在晚期NSCLC和CRC患者中值得進一步研究。美國圣安東尼奧癌癥治療中心臨床研究副主任Drew W. Rasco博士表示：“新型IAP拮抗劑APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的Ib期研究顯示，該聯(lián)合治療具有安全性，不良事件可控，這是支持APG-1387展開進一步研究的重要里程碑。此外，我們還觀察到了一些令人激動的臨床反應(yīng)，這些現(xiàn)象值得我們在包括微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌和非小細胞肺癌等特定的患者人群中展開進一步評估?！?/span>APG-1252是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑類，可通過選擇性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白恢復(fù)細胞凋亡，臨床擬用小細胞肺癌（SCLC）、淋巴癌等實體腫瘤的治療。目前在美國、澳大利亞進行用于治療晚期癌癥患者的兩項I期劑量遞增試驗，在中國進行作為單藥治療SCLC的一項I期劑量遞增/擴展試驗。此次在ASCO2020大會上公布的是APG-1252（palcitoclax）在美國開展的治療轉(zhuǎn)移性實體瘤的首個人體試驗。該研究旨在評價APG-1252對轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌或其他惡性實體腫瘤的安全性/耐受性、藥物動力學(xué)及初步的抗腫瘤活性。試驗采取標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”設(shè)計進行劑量遞增。采取靜脈給藥（30分鐘）每周兩次或一次，28天為一周期。當(dāng)MTD/ RP2D確定后，更多的患者將被納入劑量擴增階段。截至2019年12月21日，共計42例患者分別參與了APG-1252的8個劑量組（ 10mg-400mg）試驗（31例患者在每周兩次用藥組，11例在每周一次用藥組），劑量遞增階段已完成。
共觀察到4例DLTs，均為4級血小板下降，發(fā)生于320mg及400mg。血小板減少是APG-1252(palcitoclax)的目標(biāo)毒性反應(yīng)，其計數(shù)在用藥后快速下降并在2-6天之內(nèi)未采取醫(yī)療干預(yù)的情況下迅速恢復(fù)正常。
在36例可評估療效的患者中，共有3名分別患有小細胞肺癌、伴有低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的前列腺癌、高度惡性漿液性卵巢癌的患者取得了PR，其中小細胞肺癌患者的PR持續(xù)超過18個用藥周期。另有7名患者達到SD的療效，其中2名患者SD持續(xù)超過6周期，3名患者SD療效維持4個周期以上。其余26名患者疾病進展，總體DCR為27.77%。最常見副作用均為一級或二級。26.2%的患者有三級以上TRAEs。最常見TRAEs為血小板計數(shù)下降（14.3%），谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（9.5%）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（7.1%）。APG-1252在≤240mg的劑量中具有良好的耐受性。240mg每周一次用藥被確定為MTD和RP2D。目前MTD的擴展試驗進行中，已完成所有病人入組。APG-1252在10-400mg劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)出線性藥代動力學(xué)特征，且與劑量成正比。總之，APG-1252在I期試驗中顯示了可持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，同時具有血小板安全性上的優(yōu)勢。此研究結(jié)果支持進一步開發(fā)聯(lián)合APG-1252與其他治療方法在惡性實體腫瘤及血液疾病的應(yīng)用。美國START Center for Cancer Care中西部癌癥治療中心臨床研究主任Nehal Lakhani 博士表示：“palcitoclax (APG-1252)是一個高效的新型Bcl-2家族蛋白抑制劑，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。在美國開展的首次人類試驗中，palcitoclax 顯示了安全性、可耐受性以及早期的抗實體腫瘤效果。palcitoclax作為一個新型分子，也表現(xiàn)出了可預(yù)期的藥物代謝特征。鑒于I期試驗的安全性及有效性均表現(xiàn)良好，我們期待在某些特定種類的腫瘤疾病中進一步評估藥物的抗腫瘤效果?！?/span>亞盛醫(yī)藥董事長、CEO楊大俊博士表示：“此次在ASCO展示的多項數(shù)據(jù)體現(xiàn)了我們在細胞凋亡新藥研發(fā)領(lǐng)域的全球臨床開發(fā)的全面推進。特別令人興奮的是，MDM2-p53抑制劑APG-115、IAP抑制劑APG-1387的聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)都顯示了相當(dāng)?shù)臐摿?，值得進一步探索。我們將加快推進臨床開發(fā)，期待早日為臨床腫瘤患者提供更多治療選擇?！?/span>
