2015年5月18日，這位在科研圈扎根了二十多年，并取得公認(rèn)突出成績(jī)的女科學(xué)家將過(guò)往“歸零”，正式踏入產(chǎn)業(yè)界，創(chuàng)辦了致力于開發(fā)新一代溶瘤病毒療法的公司——亦諾微（Immvira）。
亦諾微董事長(zhǎng)兼CEO 周國(guó)瑛
從“溶瘤病毒療法，如果我們做不成，誰(shuí)還能做成？”這句豪言壯語(yǔ)出發(fā)，周國(guó)瑛已帶領(lǐng)亦諾微走過(guò)了至關(guān)重要的第一個(gè)“五年”，且交出了漂亮的成績(jī)單。
5月29日，亦諾微的T3011成為首個(gè)由中國(guó)團(tuán)隊(duì)研發(fā)并在美國(guó)獲得IND許可的溶瘤病毒產(chǎn)品；同時(shí)T3011也是全球首個(gè)在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞三地同期開展臨床試驗(yàn)的溶瘤病毒療法。此外，成立短短5年，亦諾微已建立了覆蓋所有癌種的5條產(chǎn)品線，其中包括業(yè)界公認(rèn)的不可能完成的任務(wù)——溶瘤病毒靜脈注射產(chǎn)品。
6月15日，研發(fā)連連取得突破的亦諾微又宣布完成5800萬(wàn)美元（4億人民幣）的B輪融資，再次彰顯了其在溶瘤病毒領(lǐng)域位于全球第一梯隊(duì)的實(shí)力。
周國(guó)瑛說(shuō)：“很多人都認(rèn)為，50歲之后，便是開始享受人生的階段，但是我不想停下來(lái)。亦諾微剛滿5歲，溶瘤病毒療法也還在發(fā)展初期，有非常誘人的未來(lái)等待我去探索。我希望能夠傾盡我對(duì)溶瘤病毒療法的熱情，讓從亦諾微走出去的創(chuàng)新產(chǎn)品能夠成為癌癥患者一種非常有希望的治療選擇，在人類抗癌史上留下珍貴的痕跡?！?/span>
初見周國(guó)瑛博士，短短幾句話的聊天，就已經(jīng)打破了我從她照片中得出的“恬淡、書卷氣”的性格判斷。
熱情，有活力，在她身上展現(xiàn)地淋漓盡致。
她說(shuō)：“我是一個(gè)愛給自己找‘難題’的人，忙碌是我最最最喜歡的人生狀態(tài)?！?/span>
的確如周國(guó)瑛所說(shuō)，她很喜歡給自己“找難題”。1998年，提早兩年被破格評(píng)定為中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所副教授并享受國(guó)務(wù)院特殊津貼的周國(guó)瑛做了一個(gè)改變其人生軌跡的重大決定——前往美國(guó)芝加哥大學(xué)微生物學(xué)系做博士后研究，師從皰疹病毒之父Bernard Roizman教授。
也就是在Roizman教授課題組，周國(guó)瑛首次接觸到了溶瘤病毒相關(guān)的科研項(xiàng)目。在2000年至2005年期間，她完成了幾項(xiàng)意義重大的發(fā)明，在國(guó)際上首次證明了單純皰疹病毒（HSV）可以人為改變病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的途徑，系列發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為HSV靶向腫瘤治療相關(guān)研究的奠基石。
不過(guò)，周國(guó)瑛彼時(shí)并沒有想過(guò)溶瘤病毒可以走出實(shí)驗(yàn)室，走出-80℃冰箱，轉(zhuǎn)化為臨床上可挽救患者生病的抗癌療法。“圍繞病毒做研究，我一直很確定，但是對(duì)大多數(shù)這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，我們可能最容易想到的是做‘抗病毒’，而不是‘溶瘤病毒’。因此，在首個(gè)溶瘤病毒項(xiàng)目結(jié)束后我又做了幾年病毒基礎(chǔ)理論研究。”她回憶道。2009年，因美國(guó)皰疹病毒屆的十來(lái)位頂級(jí)科學(xué)家決定創(chuàng)辦一家溶瘤病毒的IP（intellectual property）公司，周國(guó)瑛再次回到溶瘤病毒領(lǐng)域。由于溶瘤皰疹病毒靶向治療的知識(shí)產(chǎn)權(quán)屬于周國(guó)瑛，因此她也成為了這家公司的一員。遺憾的是，因融資困難，公司一直沒有真正運(yùn)營(yíng)起來(lái)，最終將與靶向溶瘤皰疹病毒不相關(guān)的專利賣給了安進(jìn)公司，而與靶向溶瘤皰疹病毒相關(guān)的專利“回到”了芝加哥大學(xué)。雖然公司以“失敗”告終，但這一次，周國(guó)瑛看到了溶瘤病毒可成藥的潛力，隨之萌發(fā)了“創(chuàng)辦自己的公司，專注溶瘤病毒療法研發(fā)”的念頭。“既然在美國(guó)沒做成，要不就回中國(guó)試試。”周國(guó)瑛用這樣一句話簡(jiǎn)單地解釋了2015年5月決心在國(guó)內(nèi)創(chuàng)辦亦諾微的機(jī)緣。而就在公司成立5個(gè)月后，溶瘤病毒治療領(lǐng)域取得了歷史性的進(jìn)展：美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)溶瘤病病毒療法——安進(jìn)公司的T-Vec（talimogene laherparepvec）上市，用于治療黑色素瘤。而這款基于單純皰疹病毒1型（HSV-1）的溶瘤病毒的骨架就是Roizman教授團(tuán)隊(duì)的科學(xué)原創(chuàng)。深耕溶瘤病毒，打造全球首個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品T-Vec的獲批為亦諾微等聚焦溶瘤病毒療法開發(fā)的公司帶來(lái)了極大的鼓舞。得益于20多年的病毒學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)以及多項(xiàng)專有的溶瘤單純性皰疹病毒(oHSV)技術(shù)，周國(guó)瑛帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)很快研發(fā)出了屬于亦諾微的專利產(chǎn)品，全新一代的皰疹溶瘤病毒——T3011。該在研溶瘤病毒產(chǎn)品目前正在中、美、澳三國(guó)同期開展臨床試驗(yàn)。對(duì)于為何選擇單純皰疹病毒1型（HSV-1）進(jìn)行溶瘤病毒療法的研發(fā)，周國(guó)瑛給出了非常詳盡的解釋。她說(shuō)：“目前能夠被開發(fā)為溶瘤病毒的病毒大概有十幾種。不管是DNA病毒還是RNA病毒，其野生型病毒本身的安全性是第一需要考慮的因素。其次，是否能夠很容易拿到病毒的基因組序列也是一個(gè)重要考量維度。對(duì)于單鏈RNA病毒來(lái)說(shuō)，由于它們的基因組很小，只有十幾kb，因此可以很快地完成測(cè)序，比較容易知道如何去改造它們使之能成為溶瘤病毒；但這類病毒有兩個(gè)弱點(diǎn)：一是在傳代的過(guò)程中，自發(fā)性突變的幾率非常高；二是，由于它的基因組本身太小，因此很難再攜帶其它外源基因。單純皰疹病毒1型（HSV-1）是一種DNA病毒，其好處有兩點(diǎn)：第一，野生型病毒本身毒性就不強(qiáng)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國(guó)成年人群感染HSV-1的比例為大于80%。雖然是終身潛伏，但大部分情況下病毒發(fā)作的后果也僅是在嘴唇上長(zhǎng)出皰疹，這樣的病毒本身就比較安全，已上市的T-Vec就是一個(gè)非常好的例證；其次，由于HSV-1的基因組有150 kb，因此，可供改造的空間非常大，具有較強(qiáng)的攜帶外源基因的能力。不過(guò)，用HSV-1開發(fā)溶瘤病毒也有挑戰(zhàn)，即因基因組太大，且含有40%以上的G+C，因此測(cè)序非常困難，這對(duì)于生產(chǎn)是一道難關(guān)，因?yàn)闉榱舜_定基因改造是否與預(yù)期一致，溶瘤病毒產(chǎn)品需要經(jīng)過(guò)測(cè)序的驗(yàn)證?！?/span>被問(wèn)及亦諾微基于HSV-1開發(fā)的T3011有何優(yōu)勢(shì)，周國(guó)瑛總結(jié)了以下四點(diǎn)：第一，骨架優(yōu)勢(shì)。T3011的骨架與T-Vec完全不同。其中，T-Vec是去掉了HSV-1基因組中兩個(gè)編碼ICP34.5的基因RL1，這一改造的好處是病毒會(huì)變得更加溫和，毒力降低，對(duì)正常細(xì)胞來(lái)說(shuō)很安全，但缺點(diǎn)是，復(fù)制能力過(guò)低。在HSV-1基因組中，大多數(shù)基因都是單拷貝的，但有少數(shù)幾個(gè)基因是雙拷貝。T3011的病毒骨架，除了刪除HSV-1基因組中1個(gè)拷貝的編碼ICP34.5的基因，還刪除了編碼病毒相關(guān)其它關(guān)鍵蛋白（如ICP0、ICP4）的基因的1個(gè)拷貝，此外，還去掉了其中一個(gè)DNA復(fù)制位點(diǎn)。這樣的改造使得T3011保留了病毒原有的全部蛋白。由于還留著了1個(gè)拷貝的編碼ICP34.5的基因，因此T3011的復(fù)制能力要強(qiáng)于T-Vec，此外由于刪除了15 kb左右的序列，因此在病毒改造方面也具有優(yōu)勢(shì)。第二，改造優(yōu)勢(shì)。T3011同時(shí)攜帶PD-1抗體和白介素-12（IL-12）的基因，經(jīng)瘤內(nèi)注射進(jìn)入腫瘤組織，病毒在腫瘤內(nèi)繁殖殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可利用腫瘤細(xì)胞作為工廠，不斷分泌產(chǎn)生PD-1抗體和IL-12。這種設(shè)計(jì)巧妙地將：1）溶瘤病毒將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤的特點(diǎn)；2）IL-12自身激發(fā)免疫作用的同時(shí)又可刺激PD-1抗體的作用；3）PD-1抗體本身的免疫治療作用融為一體。第三，安全優(yōu)勢(shì)。由于T0311是瘤內(nèi)注射，因此極大減少了PD-1抗體和IL-12通過(guò)靜脈注射對(duì)正常組織器官產(chǎn)生的副作用，將療效和毒性作用都集中在了瘤內(nèi)。第四，成本優(yōu)勢(shì)。與目前在研的溶瘤病毒聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體這種兩藥聯(lián)合治療相比，T0311還具有生產(chǎn)成本方面的優(yōu)勢(shì)。覆蓋全部癌種，5條產(chǎn)品線齊頭并進(jìn)除了已快步邁進(jìn)臨床試驗(yàn)的T3011，亦諾微還在進(jìn)行多種其它溶瘤病毒產(chǎn)品的開發(fā)，覆蓋全部癌種，5條產(chǎn)品線齊頭并進(jìn)。其中，Product line-01聚焦瘤內(nèi)注射的T3011針對(duì)多種實(shí)體瘤的單藥和聯(lián)合治療的開發(fā)，而Product line-02則挑戰(zhàn)了領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的難題——靜脈注射（系統(tǒng)注射）溶瘤病毒療法。“溶瘤病毒靜脈注射之所以難，主要有兩大障礙。第一，劑量難控制，劑量太高無(wú)法保證安全性，可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴；劑量太低，不能保證抗腫瘤效果。第二，以單純皰疹病毒1型（HSV-1）為例，由于很多人血清中針對(duì)該病毒的抗體是陽(yáng)性，因此，系統(tǒng)注射后，病毒會(huì)被免疫系統(tǒng)清除?！敝車?guó)瑛解釋道。然而由于一些腫瘤（如轉(zhuǎn)移性腫瘤或通過(guò)瘤內(nèi)注射無(wú)法觸及的腫瘤）無(wú)法通過(guò)瘤內(nèi)給藥被清除，因此，實(shí)現(xiàn)溶瘤病毒的靜脈注射是周國(guó)瑛團(tuán)隊(duì)一直沒有放棄的目標(biāo)。目前，他們已成功開發(fā)出系統(tǒng)注射版的T3011，用于治療肺癌與肝癌。適應(yīng)證之所以選擇這兩個(gè)癌種，是因?yàn)閯?dòng)物研究顯示，這個(gè)版本的T3011一個(gè)很明顯的特征是，靜脈注射后，最容易到達(dá)的位置就是肺和肝。此外，肺癌和肝癌本身也不太適合瘤內(nèi)注射，以肺部為例，就像新冠病毒最傷肺一樣，溶瘤病毒也可能會(huì)對(duì)肺帶來(lái)致命的危害。據(jù)透露，系統(tǒng)注射版的T3011預(yù)計(jì)今年年底臨床前研究全部完成。Product line-03主要是針對(duì)惡性腦瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品，如C5252。“腦瘤治療是最未被滿足的醫(yī)療需求之一。而溶瘤皰疹病毒是非常值得嘗試的一種療法，因?yàn)楸旧砩窠?jīng)系統(tǒng)就是皰疹病毒‘最完美的家’。在人感染皰疹病毒后，病毒在神經(jīng)系統(tǒng)中復(fù)制地最好，且會(huì)躲在三叉神經(jīng)節(jié)后面潛伏。這也是為什么，溶瘤皰疹病毒最早開展的臨床研究是針對(duì)腦瘤?！敝車?guó)瑛如此解釋他們布局這一管線的考慮。“需要指出的是，我們的C5252并沒有使用T3011的骨架，我們進(jìn)行了新的改造，使得病毒毒力降得更低，但還是同時(shí)表達(dá)了IL-12和PD-1。這款顱內(nèi)注射產(chǎn)品預(yù)計(jì)明年年中申報(bào)IND?！彼a(bǔ)充道。Product line-04則是針對(duì)對(duì)溶瘤病毒天然耐藥的腫瘤。事實(shí)上，病毒在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的前半個(gè)小時(shí)，機(jī)體的天然免疫就開始和它對(duì)抗了，在這個(gè)時(shí)候，就決定了病毒能不能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。由于溶瘤病毒是被改造后變得溫和的病毒，因此，當(dāng)受到免疫系統(tǒng)攻擊時(shí)（為了開始這種攻擊，相關(guān)細(xì)胞中會(huì)有一些蛋白表達(dá)上調(diào)），很容易失去活性。周國(guó)瑛團(tuán)隊(duì)這一管線的產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路是，使溶瘤病毒一開始就攜帶可抑制免疫細(xì)胞激活相關(guān)蛋白的基因，同時(shí)，適當(dāng)增加增強(qiáng)病毒復(fù)制的基因。Product line-05主打針對(duì)血液腫瘤的靶向溶瘤病毒產(chǎn)品，機(jī)制與CAR-T療法類似。這類靶向溶瘤病毒被設(shè)計(jì)成只進(jìn)入表面帶有獨(dú)特受體的特定癌細(xì)胞，而不會(huì)感染正常細(xì)胞。周國(guó)瑛表示，相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)正在穩(wěn)步進(jìn)行中。溶瘤病毒開發(fā)門檻高，未來(lái)前景令人期待溶瘤病毒領(lǐng)域的發(fā)展最早可追溯到100多年以前，當(dāng)時(shí)有醫(yī)生在臨床上觀察到偶然的病毒感染使得腫瘤消失的現(xiàn)象。這使得人們開始猜想，是否病毒感染能夠用來(lái)對(duì)抗癌癥。之后，一些研究者和醫(yī)生嘗試使用野生病毒來(lái)治療癌癥，但由于野生病毒療效短暫且不可避免的毒性作用，這種治療策略很快被否定了。這類“以毒攻毒”的抗癌療法再次引起科學(xué)界的關(guān)注是在上世紀(jì)90年代初。得益于分子病毒學(xué)的發(fā)展，有團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)皰疹病毒經(jīng)過(guò)重組改造可以作為治療腫瘤的溶瘤病毒。此后的30年中，有大量的基因改造溶瘤病毒進(jìn)入臨床研究，但只有T-Vec突破重重關(guān)卡，獲FDA批準(zhǔn)上市。即便在T-Vec上市5年后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的溶瘤病毒產(chǎn)品依然只有這1款。溶瘤病毒為什么沒有像PD-1/PD-L1抗體一樣爆發(fā)？阻礙溶瘤病毒領(lǐng)域快速發(fā)展的因素有哪些？周國(guó)瑛講述了5點(diǎn)主要理由：1）用于開發(fā)溶瘤病毒產(chǎn)品的不同病毒，成藥相關(guān)的因素差異很大，因此，不太容易從已上市的產(chǎn)品中快速吸收到很多經(jīng)驗(yàn)；2）與抗體、小分子相比，溶瘤病毒的生產(chǎn)具有更大的挑戰(zhàn)性；3）相比其它療法，醫(yī)生和患者對(duì)溶瘤病毒療法的接受程度相對(duì)較低，這是早期阻礙溶瘤病毒發(fā)展的一個(gè)重要因素；4）大多數(shù)溶瘤病毒產(chǎn)品的保存需要-80℃冰箱，但是很多醫(yī)院并沒有配置這樣的設(shè)備；5）開發(fā)溶瘤病毒療法需要非常強(qiáng)的科學(xué)背景，最好是能在病毒領(lǐng)域有多年的積累，這樣的人才本身并不多。不過(guò)，對(duì)于溶瘤病毒療法未來(lái)的前景，周國(guó)瑛持樂觀態(tài)度。她說(shuō)，盡管從獲批產(chǎn)品數(shù)量以及產(chǎn)品創(chuàng)新程度方面來(lái)講，溶瘤病毒領(lǐng)域還處于發(fā)展初期，但目前全球排名前20的制藥公司有70%都布局了溶瘤病毒療法，代表這類療法是非常值得探索的新型抗癌策略。此外，由于這類療法多為瘤內(nèi)注射，不會(huì)直接影響其它藥物，因此，是聯(lián)合治療一個(gè)非常棒的“伙伴”。而聯(lián)合治療是未來(lái)癌癥治療的必然趨勢(shì)。亦諾微目前也基于T3011進(jìn)行了多種聯(lián)合治療的開發(fā)，包括聯(lián)合化療、放療、靶向治療和免疫治療。周國(guó)瑛透露，相關(guān)臨床前研究已完成，如果I期單藥治療的安全性數(shù)據(jù)“表現(xiàn)好”，公司將立即申報(bào)各類聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)。談及對(duì)亦諾微未來(lái)3-5年的規(guī)劃，周國(guó)瑛明確了三點(diǎn)：首先，讓亦諾微成為溶瘤病毒領(lǐng)域，研發(fā)實(shí)力最扎實(shí)、布局最全面的公司，堅(jiān)持在研發(fā)方面的持續(xù)投入，堅(jiān)持針對(duì)不同種癌癥的五條產(chǎn)品線的同步推進(jìn)；其次，讓亦諾微成為開發(fā)出價(jià)格可及的溶瘤病毒產(chǎn)品的公司，減輕T-Vec的定價(jià)給患者帶來(lái)的支付壓力；最后，讓亦諾微成為一家可自己“造血”的上市公司，多一條途徑獲取資金，推動(dòng)更多產(chǎn)品進(jìn)入臨床開發(fā)階段，加速公司從“臨床前”向“臨床階段”的升級(jí)。從科學(xué)家到企業(yè)家，做乘風(fēng)破浪的“60后”從科學(xué)家到企業(yè)家的這一步進(jìn)化，周國(guó)瑛似乎比很多人都走得更快。短短5年，這位從零起步的“女超人”已經(jīng)完全適應(yīng)了她的新角色。“久居科研機(jī)構(gòu)20多年，為了做好一名CEO，您做了哪些改變？”“褪去一些清高，是我的第一大轉(zhuǎn)變?！敝車?guó)瑛非常坦誠(chéng)地回答了這一問(wèn)題。從公司創(chuàng)立之初帶著科學(xué)家的驕傲給投資者講項(xiàng)目，到如今時(shí)刻心系如何為公司“找錢”，5年的時(shí)間里，周國(guó)瑛的身上新增了很多企業(yè)家的特質(zhì)。也正是因?yàn)樵絹?lái)越懂得企業(yè)的運(yùn)作，亦諾微在她的帶領(lǐng)下，獲得了大量投資機(jī)構(gòu)的青睞，公司剛剛完成4億人民幣的B輪融資，由華蓋資本領(lǐng)投，杏澤資本、同創(chuàng)偉業(yè)跟投，上一輪領(lǐng)投方高瓴創(chuàng)投繼續(xù)加持。周國(guó)瑛認(rèn)為，一批聚焦生物醫(yī)藥投資的機(jī)構(gòu)匯集到亦諾微，這也是公司發(fā)展價(jià)值的一種重要體現(xiàn)。對(duì)于亦諾微過(guò)去5年的發(fā)展，有沒有什么遺憾，周國(guó)瑛再次感慨，公司成立最初幾年，自己在研發(fā)方面也太過(guò)“科學(xué)家”。一直沉迷于打磨項(xiàng)目，希望把它做到90-100分，然后再對(duì)外公布，一鳴驚人，吸引大公司的合作，但是“捂”項(xiàng)目的這段時(shí)間，其實(shí)錯(cuò)過(guò)了很多比較好的商業(yè)化的機(jī)會(huì)。這是比較大的遺憾。她透露，在接下來(lái)的幾年，公司會(huì)加快項(xiàng)目授權(quán)方面的進(jìn)度，除了國(guó)內(nèi)，北美地區(qū)的BD已經(jīng)啟動(dòng)。“您覺得新藥研發(fā)像什么？”這是我很愛在采訪最后提及的問(wèn)題。周國(guó)瑛的答案非常新鮮——過(guò)山車。她說(shuō)：“新藥研發(fā)一直處于‘0’或‘100’，也就是‘成’與‘不成’的起起伏伏中。我們的T3011第一次給動(dòng)物模型注射時(shí)，一針下去，瘤就沒了。好到難以置信。然而，當(dāng)我們?cè)谟玫诙€(gè)模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，抗腫瘤效果又沒那么神奇了。事實(shí)上，整個(gè)新藥研發(fā)過(guò)程都是如此，就像過(guò)山車。不過(guò)，好在這個(gè)過(guò)山車，總體趨勢(shì)是向上的。研發(fā)中某個(gè)環(huán)節(jié)的‘0分’，并不代表項(xiàng)目完全失敗了。當(dāng)然，某個(gè)環(huán)節(jié)的‘100分’也并不代表項(xiàng)目已經(jīng)成功了。這就提示做新藥的人，在高處時(shí)，不要太過(guò)得意；在低處時(shí)，也不要太過(guò)沮喪。”整個(gè)采訪結(jié)束后，我感慨到：“周教授，跟您交流這1個(gè)小時(shí)，感覺您好熱血啊?！?/span>她說(shuō)：“這就是我真實(shí)的樣子啊。幾年前，我的牙醫(yī)問(wèn)我，是不是現(xiàn)在就是周游世界、跳跳廣場(chǎng)舞。這似乎是人們對(duì)50+女性最普遍的認(rèn)識(shí)，但并不是我喜愛的生活狀態(tài)。從科學(xué)家變成企業(yè)家，是我給自己全新的挑戰(zhàn)。不斷為了新的人生目標(biāo)忙起來(lái)，是我最最最理想的狀態(tài)?！?/span>
