以PD-1抗體、CTLA-4抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，使癌癥的治療模式發(fā)生了革命性變化。然而它們也有自身的局限性，50%以上的癌癥患者對(duì)它們沒(méi)有響應(yīng)或在治療后會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥，而且也缺乏對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有反應(yīng)的生物標(biāo)志物。因此，科學(xué)家們正在努力尋找提高腫瘤免疫療法治療效果的方法，開(kāi)發(fā)靶向共刺激受體分子ICOS（inducible co-stimulate）的免疫療法就是策略之一。目前，包括葛蘭素史克（GSK）、百時(shí)美施貴寶（BMS）、阿斯利康(AstraZeneca)等在內(nèi)的許多公司都在開(kāi)發(fā)針對(duì)ICOS的激動(dòng)劑或拮抗劑。全球范圍內(nèi)尚無(wú)針對(duì)ICOS靶點(diǎn)的藥物獲批上市，但是一些在研ICOS免疫療法已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。那么ICOS究竟在腫瘤免疫逃逸中扮演著什么角色？它因何成為了科學(xué)家開(kāi)發(fā)新興免疫療法的靶標(biāo)之一呢？ICOS（又稱CD278）最早于1999年被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它是一種在激活的T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)，是共刺激受體的一種，與CTLA-4、PD-1等同為CD28家族成員。作為一種I型跨膜（TM）糖蛋白，ICOS由一個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜片段和約含35個(gè)氨基酸的胞質(zhì)尾區(qū)組成。ICOS主要在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，它可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、存活和分化，并調(diào)節(jié)多種T細(xì)胞功能，包括CD8+效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）的活化，與B細(xì)胞的相互作用以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的浸潤(rùn)等等。ICOS主要通過(guò)與其配體ICOS-L結(jié)合發(fā)揮作用。ICOS-L屬于共刺激分子B7家族成員。ICOS-L可在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）等抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)，也可在內(nèi)皮細(xì)胞（EC）等各種非造血細(xì)胞上表達(dá)。在特定的體液免疫反應(yīng)中，ICOS-L對(duì)于記憶T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞很重要。
▲ICOS的組成（跨膜片段和胞質(zhì)尾區(qū)）（圖片來(lái)源：參考資料[3]）
研究表明，在腫瘤的發(fā)生中，ICOS/ICOS-L信號(hào)通路具有雙重作用。一方面，ICOS/ICOS-L的共刺激信號(hào)可促進(jìn)腫瘤發(fā)生，例如ICOS-L被發(fā)現(xiàn)在多種類型癌癥中被激活，它的過(guò)表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和較差的總生存率相關(guān)。另一方面，ICOS信號(hào)傳導(dǎo)也具有抗腫瘤作用，在結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，ICOS/ICOS-L共刺激信號(hào)的激活與生存率的提高有關(guān)。ICOS信號(hào)通路具體執(zhí)行何種功能，主要取決于其所在的T淋巴細(xì)胞亞型和相關(guān)的病理機(jī)制。鑒于ICOS共刺激信號(hào)通路在腫瘤中的作用，它已成為開(kāi)發(fā)癌癥免疫療法的新興靶點(diǎn)之一。與PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等抑制性受體的抑制T細(xì)胞的抗癌反應(yīng)不同，共刺激受體的作用主要是增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，ICOS共刺激受體激動(dòng)劑單獨(dú)使用或與共抑制劑聯(lián)用有望提高抗腫瘤免疫療法的應(yīng)答率，而且ICOS信號(hào)通路還有作為免疫療法生物標(biāo)志物的潛力。這有望解決目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中面臨的患者應(yīng)答率低、缺乏生物標(biāo)志物等局限性和挑戰(zhàn)。目前，許多公司都在進(jìn)行ICOS免疫療法的開(kāi)發(fā)，包括葛蘭素史克、百時(shí)美施貴寶、阿斯利康等在內(nèi)的大型醫(yī)藥公司均有布局。現(xiàn)階段正在研發(fā)的ICOS抗體主要包括激動(dòng)劑和拮抗劑兩種。激動(dòng)劑主要通過(guò)和ICOS結(jié)合增強(qiáng)免疫作用。拮抗劑主要是為了阻止調(diào)控ICOS陽(yáng)性T細(xì)胞累積，抑制CD4+浸潤(rùn)性T細(xì)胞分泌IL-10，以此消除Treg介導(dǎo)的免疫抑制，并可能增強(qiáng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，主要用于血液癌癥。全球范圍內(nèi)，尚無(wú)針對(duì)ICOS靶點(diǎn)的藥物獲批上市，不過(guò)許多在研藥物已進(jìn)入臨床階段，以下節(jié)選部分在研療法與大家分享。GSK3359609是一款激動(dòng)性ICOS受體單克隆抗體。它能夠在激活I(lǐng)COS受體的同時(shí)不導(dǎo)致細(xì)胞衰竭，從而可能幫助進(jìn)一步激活T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。目前，GSK正在針對(duì)該藥物開(kāi)展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括單藥以及與不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，治療不同癌癥類型，其中包括與默沙東（MSD）旗下PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）聯(lián)用，用于治療頭頸癌。根據(jù)GSK在2019年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布的臨床數(shù)據(jù)，GSK3359609聯(lián)合Keytruda在既往未接受過(guò)PD-1/L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中展現(xiàn)了較有潛力的抗腫瘤活性：在接受聯(lián)合治療的34例可評(píng)估患者中，總緩解率（ORR）為24%；所有應(yīng)答患者緩解持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月。在中國(guó)，GSK3359609已獲批兩項(xiàng)臨床研究：一項(xiàng)為聯(lián)合Keytruda治療頭頸部鱗癌，另一項(xiàng)為治療復(fù)發(fā)和/或難治性實(shí)體瘤類惡性腫瘤。BMS-986226是百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的一種可識(shí)別ICOS的激動(dòng)性單克隆抗體，具有潛在的免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性。給藥后，BMS-986226可靶向并結(jié)合在某些T細(xì)胞上表達(dá)的ICOS，這可以刺激ICOS介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)ICOS陽(yáng)性T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的存活率，并增強(qiáng)CTL介導(dǎo)的針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Clinicaltrials網(wǎng)站顯示，百時(shí)美施貴寶正在開(kāi)展一項(xiàng)1/2期臨床研究，旨在晚期實(shí)體瘤患者中評(píng)估BMS-986226單藥或與PD-1抗體nivolumab或CTLA-4抗體ipilimumab聯(lián)合使用安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性。MEDI-570是一種靶向ICOS的Fc區(qū)域優(yōu)化的人源化免疫球蛋白（Ig）G1單克隆抗體，具有潛在的免疫檢查點(diǎn)抑制和抗腫瘤活性。給藥后，MEDI-570可與在腫瘤浸潤(rùn)性CD4陽(yáng)性T細(xì)胞上表達(dá)的ICOS結(jié)合，以防止表達(dá)ICOS配體的ICOS陽(yáng)性T細(xì)胞與漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDCs)之間的相互作用。此外，阻斷ICOS激活還可防止pDC誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性ICOS陽(yáng)性T細(xì)胞增殖和積累，并抑制CD4+浸潤(rùn)性T細(xì)胞分泌IL-10。這不僅可以消除Treg介導(dǎo)的免疫抑制，還可以增強(qiáng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。而Fc區(qū)域的優(yōu)化還可增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性（ADCC）。Clinicaltrials網(wǎng)站顯示，MEDI-570正在開(kāi)展一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，該研究旨在評(píng)估MEDI-570治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡變型外周T細(xì)胞淋巴瘤和血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)，并確定患者的最大耐受劑量。Jounce公司是2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主James P. Allison博士聯(lián)合創(chuàng)建的生物技術(shù)公司。該公司開(kāi)發(fā)的vopratelimab是一種ICOS激動(dòng)劑，通過(guò)與表達(dá)高水平ICOS的CD4+T細(xì)胞結(jié)合，能夠促進(jìn)這些效應(yīng)T細(xì)胞的增生和細(xì)胞因子的表達(dá)，從而增強(qiáng)免疫療法的抗癌效果。目前，Jounce公司正在開(kāi)發(fā)vopratelimab作為單藥療法和與其它療法聯(lián)合治療實(shí)體瘤。該公司已在去年啟動(dòng)一項(xiàng)開(kāi)放、多中心的的2期臨床試驗(yàn)EMERGE，旨在評(píng)估vopratelimab聯(lián)合CTLA-4抗體ipilimumab治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和尿路上皮癌的療效。此外，Jounce公司還在探索vopratelimab作為可預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物的潛力。在ICONIC研究中，研究人員確定了一種生物標(biāo)志物——基線腫瘤樣本中的RNA標(biāo)記（RNA signature）。在接受vopratelimab單藥或與nivolumab聯(lián)合治療的患者中，該生物標(biāo)志物與ICOS hi CD4 T細(xì)胞的出現(xiàn)、總體緩解率（ORR）和總生存期（OS）呈現(xiàn)相關(guān)性。Jounce公司計(jì)劃在2020年啟動(dòng)一項(xiàng)新的2期預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物試驗(yàn)SELECT，該研究將在RNA標(biāo)記選擇的患者中研究vopratelimab聯(lián)合該公司的PD-1抑制劑JTX-4014的治療效果。值得一提的是，ICONIC試驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)或與抗PD-1抗體nivolumab聯(lián)合使用時(shí)，vopratelimab具有良好的安全和耐受性。在亞組分析中，與ICOS lo CD4 T細(xì)胞的患者相比，ICOS hi CD4 T細(xì)胞的患者表現(xiàn)出更高的應(yīng)答率、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)和共刺激受體。XmAb23104是Xencor公司開(kāi)發(fā)的一種可同時(shí)靶向PD-1（一種免疫檢查點(diǎn)受體）和ICOS（一種免疫共刺激受體）的雙特異性抗體，旨在促進(jìn)腫瘤選擇特異性T細(xì)胞活化。在臨床前研究中，通過(guò)PD-1阻斷和ICOS共刺激的協(xié)同作用，XmAb23104可顯著增強(qiáng)體內(nèi)T細(xì)胞的增殖、活化和抗腫瘤活性。XmAb23104已于2019年5月進(jìn)入1期臨床研究，以治療某些晚期實(shí)體瘤患者。上述產(chǎn)品之外，還有一些靶向ICOS的免疫檢查點(diǎn)療法正在開(kāi)發(fā)之中，其中包括Kymab公司的KY1044。KY1044是一款I(lǐng)COS激動(dòng)劑，被設(shè)計(jì)用來(lái)耗盡腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞，可能使腫瘤對(duì)檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)更靈敏。總體而言，靶向共刺激受體ICOS的免疫檢查點(diǎn)療法目前尚處在早期研發(fā)階段。雖然，開(kāi)發(fā)這一創(chuàng)新免疫療法的過(guò)程并不順利，但是開(kāi)發(fā)靶向T細(xì)胞共刺激受體的藥物仍然是目前癌癥免疫療法領(lǐng)域的重要研究方向之一。希望隨著研究的進(jìn)展和ICOS作用機(jī)制的不斷闡明，針對(duì)ICOS靶點(diǎn)的研究可以取得快速的進(jìn)展和突破，讓癌癥患者擁有更多的治療選擇。
