靶點藥訊 | 縱覽全球藥物靶點動態(tài)

  研發(fā)動態(tài)

9月29日，CDE公示，百濟(jì)神州2款新藥擬納入優(yōu)先審評。其中一款為迪妥昔單抗注射液，正在開發(fā)用于治療多種神經(jīng)母細(xì)胞瘤。根據(jù)公開信息，這是今年初百濟(jì)神州從EUSA Pharma引進(jìn)的單克隆抗體QARZIBA（dinutuximab beta）。另一款為BTK抑制劑澤布替尼膠囊，此次納入優(yōu)先審評的適應(yīng)癥為，適用于治療成人華氏巨球蛋白血癥（WM）患者。Dinutuximab beta是一款單克隆抗體，可以與神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞過度表達(dá)的特定靶標(biāo)GD2.iii結(jié)合；澤布替尼是一款設(shè)計旨在最大化靶點占有率、最小化脫靶效應(yīng)的小分子布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。

9月29日，CDE公示，由賽諾菲（Sanofi）申報的PD-1抑制劑cemiplimab注射液臨床試驗申請獲得受理。公開資料顯示，cemiplimab是美國FDA批準(zhǔn)的第一例針對晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）的療法，曾獲FDA突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評資格。此外，它還在治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的3期臨床試驗和治療晚期基底細(xì)胞癌（BCC）患者的關(guān)鍵性2期試驗中獲得積極結(jié)果。Cemiplimab（Libtayo，REGN2810）是一款全人源化抗PD-1單克隆抗體，該產(chǎn)品通過阻斷PD-1信號通路，來幫助人體的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞。

9月28日，君實生物宣布，由該公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、國際多中心3期臨床研究（JUPITER-02研究）在期中分析中，由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）判定達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點。君實生物計劃于近期向NMPA及相關(guān)國家的藥監(jiān)部門遞交上市申請。特瑞普利單抗注射液是一款抗PD-1腫瘤免疫療法，在中國獲批的首個適應(yīng)癥為既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

據(jù)CDE最新公示，羅氏（Roche）1類新藥GDC-9545獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于雌激素受體（ER）陽性、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。GDC-9545是由基因泰克開發(fā)的一款選擇性雌激素受體降解劑，它通過與ER相結(jié)合，導(dǎo)致ER無法激活靶向基因的轉(zhuǎn)錄，以及ER蛋白的降解，從而更為徹底地阻斷ER介導(dǎo)的信號通路。

據(jù)CDE最新公示，葛蘭素史克（GSK）的1類新藥GSK3228836注射液獲得一項臨床試驗?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為“慢性乙型肝炎”。GSK3228836是一款反義寡核苷酸（ASOs）藥物，全球2a期臨床試驗結(jié)果表明該在研藥具有抑制乙肝病毒的潛力。在被乙肝病毒感染的肝臟中，GSK3228836能夠特異性識別乙肝病毒用于形成病毒抗原（引起疾病的蛋白質(zhì)）的mRNA，并通過募集肝臟自身的酶來將病毒mRNA消化掉，降低病毒蛋白HBsAg的水平。

9月26日，CDE公示，百濟(jì)神州自主研發(fā)的1類新藥BGB-11417薄膜包衣片申報臨床試驗，并獲得受理。根據(jù)百濟(jì)神州早前發(fā)布的公開資料，這是一款高選擇性、潛在“best-in-class”的Bcl-2抑制劑。百濟(jì)神州已在今年第一季度啟動BGB-11417用于治療成熟B細(xì)胞惡性腫瘤患者的1期臨床試驗，并計劃將其作為單藥以及聯(lián)合BTK抑制劑澤布替尼進(jìn)行開發(fā)。在有些血癌和其它腫瘤類型中，Bcl-2蛋白的積累會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法進(jìn)入細(xì)胞凋亡過程。Bcl-2抑制劑可以通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而殺死腫瘤。

9月25日，昂科免疫公司（OncoImmune）宣布， 3期SAC-COVID臨床試驗的患者入組已經(jīng)結(jié)束，并在預(yù)定的中期有效性分析結(jié)果中顯示出顯著效果。203名受試者（原計劃入組人數(shù)的75%）的數(shù)據(jù)顯示，與接受安慰劑的患者相比，使用免疫調(diào)節(jié)劑SACCOVID （CD24Fc）治療的重癥和危重癥新冠肺炎患者在與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理聯(lián)合使用時，恢復(fù)速度顯著加快，死亡或呼吸衰竭的風(fēng)險降低了50%以上。CD24Fc是該公司開發(fā)的一種針對先天免疫系統(tǒng)的研究性免疫調(diào)節(jié)劑，該在研藥物已經(jīng)在健康志愿者中進(jìn)行了安全性研究，并在預(yù)防性治療白血病患者造血干細(xì)胞移植后移植物抗宿主病（GVHD）的2期臨床試驗中顯示出了治療效果。

艾伯維（AbbVie）近日宣布，F(xiàn)DA已授予elezanumab（ABT-555）孤兒藥資格（ODD）和快速通道資格（FTD），該藥是一種治療脊髓損傷患者的在研療法。elezanumab是人免疫球蛋白（Ig）G1同型單克隆抗體，可選擇性地與排斥性導(dǎo)向分子A（RGMa）結(jié)合；RGMa是軸突生長的抑制劑，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷后抑制神經(jīng)元再生和功能恢復(fù)的重要因素。elezanumab正被研究治療脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥和急性缺血性中風(fēng)。

  上市之路

9月28日，CDE公示，拜耳（Bayer）研發(fā)的“first-in-class"新藥vericiguat片的三個上市申請（NDA）被納入擬優(yōu)先審評品種。Vericiguat本次在中國申請的適應(yīng)癥為，慢性心力衰竭成人患者（射血分?jǐn)?shù)<45%且發(fā)生過心力衰竭加重）。Vericiguat（BAY1021189）是拜耳和默沙東（MSD）聯(lián)合開發(fā)的一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，口服使用，每天1次。

9月28日，CDE公示，賽諾菲（Sanofi）提交的度普利尤單抗注射液(dupilumab)上市申請被納入擬優(yōu)先審評。度普利尤單抗是一款抑制IL-4和IL-13的單抗。本次納入擬優(yōu)先審評的是一項新適應(yīng)癥，擬用于治療12歲及以上青少年和成人中重度特應(yīng)性皮炎。度普利尤單抗是賽諾菲和再生元（Regeneron）聯(lián)合開發(fā)的一款全人單克隆抗體，能夠通過“雙靶點”的創(chuàng)新作用機(jī)制，選擇性地抑制關(guān)鍵信號通路白介素4（IL-4）和白介素13（IL-13），阻斷2型炎癥通路，降低2型炎癥的病理性反應(yīng)，從機(jī)制上治療2型炎癥相關(guān)疾病。

9月28日，CDE公示，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的1類新藥磷酸瑞格列汀片提交新藥上市申請并獲得CDE受理。磷酸瑞格列汀片是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一款DPP-4抑制劑，開發(fā)治療2型糖尿病。值得一提的是，DPP-4抑制劑是降糖藥領(lǐng)域的重要品類。磷酸瑞格列汀片是一款二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，公開資料顯示，DPP-4抑制劑與其他降糖藥不同，它不直接刺激胰島，而是通過促進(jìn)腸道內(nèi)腸促胰素的分泌，實現(xiàn)對胰島素分泌的靈活控制。

9月27日，吉利德與Galapagos NV聯(lián)合宣布?xì)W盟委員會（EC）已批準(zhǔn)Jyseleca（filgotinib，200mg和100mg片劑）用于治療一種或多種抗風(fēng)濕藥物反應(yīng)不充分或不耐受的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人患者，Jyseleca既可作為單藥療法，又可以甲氨蝶呤（MTX）的聯(lián)合療法使用。Filgotinib是一款在研的口服選擇性JAK1抑制劑，目前正在中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兩個適應(yīng)癥上進(jìn)行開發(fā)。

  前沿創(chuàng)新

PARP（Poly ADP-ribosepolymerase）全稱為多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復(fù)酶，在DNA損傷修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。PARP抑制劑可抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞DNA對損傷因素的敏感性，是第一種成功利用合成致死概念獲得批準(zhǔn)上市的抗癌療法。最初開發(fā) PARP 抑制劑主要用于增強(qiáng)化療藥物的療效，后來用于治療DNA修復(fù)缺陷型癌癥。作為細(xì)胞中的兩種重要DNA修復(fù)蛋白，PARP主要修復(fù)DNA的單鏈損傷，而BRCA則主要修復(fù)DNA的雙鏈損傷。在攜帶BRCA1或BRCA2突變的癌癥患者中，由于BRCA蛋白失活，DNA損傷修復(fù)變得非常依賴于PARP。如果此時PARP活性進(jìn)一步受到抑制，那么腫瘤細(xì)胞分裂時就會產(chǎn)生大量DNA損傷，最終導(dǎo)致其死亡。近年來開展的多項臨床試驗表明，PARP 抑制劑對BRCA突變的卵巢癌甚至乳腺癌治療效果顯著。不僅如此，隨著對PARP研究的逐步深入，PARP抑制劑對治療攜帶BRCA突變的胰腺癌、前列腺癌和肺癌均有較好的效果。