11月5日，默沙東（MSD）公司和VelosBio公司聯(lián)合宣布，雙方已達(dá)成協(xié)議，默沙東將斥資27.5億美元收購(gòu)VelosBio公司。VelosBio公司是一家致力于開(kāi)發(fā)靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）的“first-in-class”抗癌療法的生物醫(yī)藥公司。其主打在研產(chǎn)品VLS-101是一款靶向ROR1的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），目前正分別在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中用于治療血液癌癥和實(shí)體瘤。
而在1周前，基石藥業(yè)剛剛宣布與LegoChem Biosciences公司達(dá)成授權(quán)協(xié)議，獲得一款靶向ROR1的抗體偶聯(lián)藥物L(fēng)CB71，總計(jì)合作金額可超過(guò)3.6億美元。ROR1靶點(diǎn)為何受到默沙東和基石藥業(yè)的青睞？研發(fā)管線中還有哪些創(chuàng)新療法靶向這一新興靶點(diǎn)？今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開(kāi)資料探討這些問(wèn)題。 ROR1在胚胎發(fā)育和癌癥中的作用 ROR1是一種跨膜受體酪氨酸激酶蛋白。在胚胎發(fā)育時(shí)，它通過(guò)介導(dǎo)Wnt信號(hào)通路的信號(hào)傳遞，在多種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其中包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移、和細(xì)胞趨化性（chemotaxis）。 ROR1雖然在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達(dá)，但是它的表達(dá)水平在兒童和成人階段顯著下降。然而，ROR1的表達(dá)在多種血液癌癥和實(shí)體瘤中顯著提高。高度表達(dá)ROR1的血液癌癥包括B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL），急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），非霍奇金淋巴瘤（NHL），和髓系血液癌癥。在實(shí)體瘤中，表達(dá)ROR1的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。 ▲ROR1在不同發(fā)育階段的表達(dá)水平（圖片來(lái)源：VelosBio公司官網(wǎng)，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖，點(diǎn)擊可見(jiàn)大圖） ROR1在多種癌癥中的高度表達(dá)吸引了科學(xué)家的注意。以往科學(xué)研究表明，ROR1在癌癥干細(xì)胞的發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程中起到重要作用。癌癥干細(xì)胞是腫瘤中更具有干細(xì)胞特征的癌細(xì)胞，它們通常對(duì)化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過(guò)程讓細(xì)胞的形態(tài)從上皮細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。 靶向ROR1的多種手段 因?yàn)镽OR1在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，而在成人健康組織中表達(dá)量很低，因此它成為藥物開(kāi)發(fā)人員關(guān)注的腫瘤特異性靶點(diǎn)。目前有多家公司在開(kāi)發(fā)靶向ROR1的抗癌療法，其中包括單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體、以及CAR-T療法等多種治療模式。 以被默沙東收購(gòu)的VelosBio為例，該公司的VLS-101是一款靶向ROR1的抗體偶聯(lián)藥物。在與癌癥細(xì)胞表明的ROR1抗原相結(jié)合后，VLS-101會(huì)被細(xì)胞吞噬，在細(xì)胞內(nèi)部釋放偶聯(lián)的細(xì)胞毒素，達(dá)到殺傷癌細(xì)胞的作用。 在治療血液癌癥的1期臨床試驗(yàn)中，VLS-101在治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者時(shí)達(dá)到47%（7/15）的客觀緩解率，在治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者時(shí)達(dá)到80%（4/5）的緩解率。值得一提的是，這些患者都已經(jīng)接受過(guò)多種其它抗癌療法的治療并且疾病復(fù)發(fā)，代表著非常難治的患者群體。 ▲靶向ROR1的抗體偶聯(lián)藥物示意圖（圖片來(lái)源：VelosBio公司官網(wǎng)） 基石藥業(yè)收購(gòu)的LCB71也是一款抗體偶聯(lián)藥物，LCB71攜帶腫瘤激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素，可解決與傳統(tǒng)PBD載荷有關(guān)的毒性問(wèn)題。LCB71利用定向偶聯(lián)技術(shù)獲得精準(zhǔn)的藥物抗體比率，有效地支持藥物血清半衰期并改善其藥代動(dòng)力學(xué)特性。 另一類靶向ROR1的方式是開(kāi)發(fā)靶向ROR1的免疫療法。VelosBio公司正在開(kāi)發(fā)一款雙特異性抗體，它的一端可以與ROR1靶點(diǎn)結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD3受體或自然殺傷細(xì)胞表面的CD16受體結(jié)合，吸引并激活這些免疫細(xì)胞消滅腫瘤。 構(gòu)建靶向ROR1的CAR-T細(xì)胞療法也可以起到針對(duì)性殺傷ROR1陽(yáng)性癌細(xì)胞的作用。百時(shí)美施貴寶（BMS）公司旗下的Juno Therapeutics開(kāi)發(fā)的JCAR024目前正在1期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，用于治療ROR1陽(yáng)性的血液癌癥和實(shí)體瘤，包含非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、CLL、MCL和ALL患者。 此外，特異性抑制ROR1激酶活性的小分子抑制劑和單克隆抗體療法也在研發(fā)中。我們預(yù)祝這些在研療法研發(fā)順利，早日為多種癌癥患者帶來(lái)創(chuàng)新治療選擇。
