靶向作用腫瘤特異性體細(xì)胞突變所產(chǎn)生的癌癥新抗原（cancer neoantigens）或許是一種非常有吸引力且具有挑戰(zhàn)性的策略，其能通過細(xì)胞免疫療法來特異性地清除腫瘤細(xì)胞，近日，一篇刊登在國際雜志Cell上題為“Strength in Numbers：Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy”的綜述文章中，來自Lyell Immunopharma公司的科學(xué)家們通過研究描述了一種新型方法，其能優(yōu)化生物信息學(xué)通道，利用新一代的測序數(shù)據(jù)來敏感且準(zhǔn)確地預(yù)測具有免疫原性的新抗原。
腫瘤的產(chǎn)生部分是由于DNA的體細(xì)胞突變所致，其會介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生增殖并產(chǎn)生生存優(yōu)勢，當(dāng)DNA的表達編碼區(qū)域發(fā)生突變時就會導(dǎo)致突變肽類的出現(xiàn)，即新表位（neoepitopes）其中一小部分新表位能夠通過被T細(xì)胞特異性地識別來誘發(fā)機體免疫反應(yīng)。免疫識別的突變肽類（新抗原）可能會介導(dǎo)利用免疫療法（免疫檢查點阻滯劑或腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移療法（TILs））治療的患者機體出現(xiàn)的臨床效益，從原則上來講，新抗原是開發(fā)癌癥免疫療法的理想靶點，其能在腫瘤中特異性地表達，從而促進免疫系統(tǒng)清楚識別正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，并能限制健康組織免疫破壞所驅(qū)動的毒性效應(yīng)。
圖片來源：Rigel J.Kishton，et al. Cell (2020) doi：10.1016/j.cell.2020.10.011
新抗原會被免疫系統(tǒng)認(rèn)為是外來的，因此其要比自身抗原更容易引起強烈的腫瘤靶向性免疫反應(yīng)，而與此相一致的是，靶向新抗原的T細(xì)胞療法能在晚期癌癥患者機體中誘發(fā)持久的反應(yīng)；然而，對于研究人員和臨床醫(yī)生而言，如何從潛在的不相關(guān)的新抗原中準(zhǔn)確且靈敏地識別出可靶向作用的新抗原仍然是一大挑戰(zhàn)；這項研究中，研究人員通力合作利用一種新型的方法來優(yōu)化生物信息學(xué)工具，從而更好地識別腫瘤的新抗原。
識別腫瘤新抗原的典型策略能夠利用新一代的測序技術(shù)來識別所表達的突變等位基因，腫瘤以及匹配的正常組織也會經(jīng)歷全外顯子組測序來識別腫瘤特異性的突變，同時研究者還能對腫瘤組織進行RNA測序來確定所識別的突變的表達水平，預(yù)測算法隨后就能根據(jù)單一患者人類白細(xì)胞抗原（HLAs）呈現(xiàn)的可能性對突變進行分層，并通過使用匹配患者的TILs或外周血細(xì)胞來測定機體的免疫原性。這一過程具有勞動和時間密集性，從最初手術(shù)切除或腫瘤活檢到假定的腫瘤新抗原的確定往往需要幾個月時間，此外，從事該研究領(lǐng)域的大多數(shù)研究人員都能利用特殊的生物信息學(xué)手段來識別新抗原，但這就會導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)化共同方法的的缺少；此外，目前研究人員還沒有直接比較不同方法在同一患者中敏感且準(zhǔn)確識別真正新抗原的有效性。
總的來講，研究人員所闡述的這種聯(lián)盟策略能夠讓更多科學(xué)家們將研究目光轉(zhuǎn)向到共享定義新抗原預(yù)測的方法中來，這篇綜述報告中，研究人員清楚定義了免疫原性肽類的典型特征，并展示了改進生物信息學(xué)方法的機會從而來幫助預(yù)測哪些腫瘤突變更有可能會作為新抗原；然而，盡管這一努力改變了科學(xué)家們預(yù)測腫瘤新抗原的方法，但后期這一研究領(lǐng)域或許還有很多新工作需要開展。
最近的研究成果表明，在難治性的上皮腫瘤中，大多數(shù)有效的新抗原都是由II類HLA 所呈現(xiàn)的，而這些新抗原指導(dǎo)免疫原性的特征或許還有待于進一步確定；類似的基于聯(lián)盟的手段還能夠幫助科學(xué)家們進一步深入研究來在I類和II類HLA中揭示調(diào)節(jié)機體免疫原性的肽類特征，從而更好地加快利用T細(xì)胞產(chǎn)品和疫苗來治療性地靶向作用新抗原的努力，通過利用新一代的測序數(shù)據(jù)來克服準(zhǔn)確快速地預(yù)測腫瘤新抗原的瓶頸或許有望幫助科學(xué)家們以一種更加特異性和強大的方式來攻擊腫瘤細(xì)胞。
參考資料：
Rigel J.Kishton，Rachel C.Lynn，Nicholas P.Restifo. Strength in Numbers: Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy, Cell (2020) doi：10.1016/j.cell.2020.10.011
