2017年8月31日，F(xiàn)DA官網(wǎng)宣布，批準(zhǔn)諾華的CAR-T療法Kymriah（tisagenlecleucel）上市，用于治療罹患B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL），且病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復(fù)發(fā)的25歲以下患者，這是人類歷史上批準(zhǔn)的首款CAR-T療法，也是在美國境內(nèi)FDA批準(zhǔn)的首款基因療法！2020年，正在召開的ASH會(huì)議上，諾華陸陸續(xù)續(xù)又公布了關(guān)于Kymriah的臨床表現(xiàn)進(jìn)展。
Ⅱ期臨床ELARA研究的中期分析顯示，接受Kymriah治療的患者中，65%的復(fù)發(fā)或難治性（r / r）濾泡性淋巴瘤（FL）患者達(dá)到完全緩解（CR），在至少三個(gè)月隨訪后的患者總緩解率（ORR）為83%。在接受Kymriah注射之前，這些患者雖然接受了多種療法，但是疾病持續(xù)復(fù)發(fā)難以治療。 “對(duì)于患有濾泡性淋巴瘤的患者來說，他們?cè)诮邮芏喾N療法治療后常常會(huì)復(fù)發(fā)，或者對(duì)于治療方案根本不應(yīng)答。然而他們每進(jìn)行一次新治療，對(duì)于治療的應(yīng)答效果就會(huì)大幅降低?！?德森癌癥中心淋巴瘤和骨髓瘤科的Nathan H. Fowler醫(yī)生說道，“這也是為什么我們對(duì)ELARA試驗(yàn)此次的中期結(jié)果感到非常振奮原因，因?yàn)榕R床中我們非常需要這些潛在的選擇以及干細(xì)胞移植以外的替代方案。我們期待Kymriah在未來能夠?yàn)榛颊邘砀嗟氖找妗！?/span>在ELARA臨床試驗(yàn)的中期分析中，研究人員對(duì)52位患者的療效進(jìn)行了評(píng)估。中位隨訪時(shí)間為9.9個(gè)月。根據(jù)結(jié)果顯示，大多數(shù)病人在接受Kymriah注射后可以產(chǎn)生應(yīng)答。在至少三個(gè)月的隨訪后，有65％（99.5％CI，45.1-82.4）的患者病情得到了完全緩解，達(dá)到了該試驗(yàn)主要的臨床終點(diǎn)。總體響應(yīng)率為83％（95％CI，69.7-91.8）。對(duì)于那些得到完全響應(yīng)的患者，絕大多數(shù)（90％）的治療響應(yīng)持續(xù)了六個(gè)月或更長時(shí)間。此外，諾華亦宣布了在ELARA試驗(yàn)中，Kymriah療法的安全性數(shù)據(jù)報(bào)告。ELARA安全性結(jié)果表明，在97例可評(píng)估安全性的患者中，沒有出現(xiàn)由于注射Kymriah的產(chǎn)生的新安全性警報(bào)。沒有患者經(jīng)歷3、4級(jí)CRS，有49％的患者發(fā)生了其他級(jí)別的CRS級(jí)（29％為1級(jí)；20％為2級(jí)）。為了治療發(fā)生的CRS，15％的患者需要使用tocilizumab，3％的患者需要使用類固醇。所有的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和CRS事件都可以通過適當(dāng)?shù)母深A(yù)得到解決。此外，在實(shí)驗(yàn)中三名患者不幸死于進(jìn)行性疾病，但經(jīng)過研究調(diào)查均與接受治療無關(guān)。
第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)名為JULIET，這項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中位隨訪期為40個(gè)月。臨床報(bào)告顯示，r / r彌漫性大型B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的兩年無進(jìn)展生存（PFS）的幾率為33％。這是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檫@些患者過去的治療選擇有限，而傳統(tǒng)的治療方式在他們的身上的響應(yīng)往往難以持續(xù)，最終導(dǎo)致患者喪生。JULIET試驗(yàn)中的持續(xù)響應(yīng)顯示了Kymriah對(duì)這些患者的有效性和特征明確的安全性。在JULIET試驗(yàn)中，研究人員在以40個(gè)月的為中位隨訪的分析中表示，使用Kymriah治療的r / r DLBCL患者表現(xiàn)出了持續(xù)的應(yīng)答。在對(duì)治療有產(chǎn)生應(yīng)答的61例患者中，60%的患者在24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)都未發(fā)生復(fù)發(fā)現(xiàn)象。兩年無進(jìn)展生存率為33％，經(jīng)過治療后24和36個(gè)月生存率分別為40％和36％。而這一實(shí)驗(yàn)中還有一項(xiàng)重要的結(jié)論：經(jīng)過三年以上的長期隨訪觀察，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。 “在Kymriah上市之前，市面上對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者可以長期應(yīng)答的治療方案少之又少。”奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)的Ulrich Jaeger表示， “JULIET試驗(yàn)中呈現(xiàn)的這些結(jié)果，包括其中通過對(duì)生物標(biāo)志物的進(jìn)行分析，以更好地界定可能從CAR-T細(xì)胞治療中受益最大的患者亞組，都證明了Kymriah對(duì)于某些患者可能具有確特定的選擇性。此外，由于長期隨訪未觀察到新的安全問題，醫(yī)生可以繼續(xù)放心地將他們的患者轉(zhuǎn)介至獲得授權(quán)的治療中心，以接受Kymriah的治療。”在該項(xiàng)報(bào)告中，研究人員還評(píng)估了一些生物標(biāo)志物（例如腫瘤中基線Myc過表達(dá)和腫瘤微環(huán)境（TME）特征）與對(duì)Kymriah反應(yīng)之間的關(guān)系。與Myc過表達(dá)的患者相比，Myc表達(dá)陰性的患者的治療效果更好。而Myc表達(dá)陰性對(duì)T細(xì)胞受限的免疫抑制性TME有不利的影響。這些結(jié)果與患者的Myc表達(dá)歷史結(jié)果一致。研究人員正在對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，以進(jìn)一步鑒定對(duì)CAR-T細(xì)胞療法有反應(yīng)的生物標(biāo)志物，期待未來能夠通過這些方法，提前預(yù)測(cè)患者對(duì)于CAR-T療法應(yīng)答的情況。
三年多過去了，歷史上第一款CAR-T療法Kymriah在療效和安全性上都持續(xù)地顯示出良好的結(jié)果，造福了廣大血液瘤、淋巴瘤患者。在此次ASH大會(huì)上還有許多藥企和生物技術(shù)公司匯報(bào)了自家的CAR-T管線進(jìn)程，藥時(shí)代將持續(xù)跟蹤為您報(bào)道！
參考資料
https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-analyses-confirm-benefit-kymriah-clinically-meaningful-rates-complete-response-seen-patients-certain-advanced-lymphomas
