專(zhuān)注于應(yīng)用核酸干擾技術(shù)治療癌癥和纖維化疾病的生物制藥公司圣諾制藥今天宣布，該公司主要候選藥物STP705治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌的2a期臨床試驗(yàn)取得了安全高效的治療結(jié)果。
這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽與劑量爬坡的臨床試驗(yàn)旨在通過(guò)活檢組織學(xué)樣本分析確認(rèn)，來(lái)評(píng)價(jià)STP705用于的原位皮膚鱗狀細(xì)胞癌（isSCC、也叫Bowen病，原位皮膚鱗癌）成年患者瘤內(nèi)注射治療后的有效性和安全性。
這一臨床研究目的就是要確定STP705用于治療原位皮膚鱗癌的安全和有效推薦劑量，以及分析皮膚鱗癌腫瘤形成通路中常見(jiàn)的、包括TGF-β1和COX-2在內(nèi)的生物標(biāo)志物的變化。整個(gè)試驗(yàn)由5個(gè)從10微克到120微克不同的劑量組組成。每組有5名患者，共有25名患者參加了試驗(yàn)。受試者每周接受一次STP705注射，重復(fù)注射六周。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是評(píng)價(jià)患者在使用STP705治療后，是否達(dá)到病灶組織學(xué)觀察腫瘤細(xì)胞完全清除。根據(jù)對(duì)五組試驗(yàn)結(jié)果分析，可觀察到一個(gè)明確的劑量依賴(lài)療效曲線。76%的患者(19/25)實(shí)現(xiàn)了組織學(xué)觀察腫瘤細(xì)胞完全清除。兩個(gè)最優(yōu)劑量組的療效達(dá)到90%的患者(9/10)實(shí)現(xiàn)了組織學(xué)觀察腫瘤細(xì)胞的完全清除。
該項(xiàng)試驗(yàn)的幾個(gè)次要終點(diǎn)也顯示出很好的結(jié)果，如研究中沒(méi)有出現(xiàn)與藥物治療相關(guān)的不良事件，更無(wú)嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。尤其重要的是，在治療組中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的皮膚反應(yīng)，并且能夠確定一個(gè)明確的用藥劑量窗口。
通過(guò)探索性免疫組織化學(xué)(IHC)分析一部分來(lái)自臨床試驗(yàn)中治療前和治療后的組織學(xué)樣本，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)STP705這樣一個(gè)新型核酸干擾治療藥物的作用機(jī)制展開(kāi)了進(jìn)一步研究。
結(jié)果表明，治療后病灶中靶標(biāo)基因TGF-β1和COX-2的表達(dá)受到顯著抑制；幾個(gè)關(guān)鍵腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物（包括Ki67、NF-kB、B-Catenin）的表達(dá)顯著下調(diào)。此外，在治療后的腫瘤病灶中可觀察到CD8+和CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加現(xiàn)象，由此進(jìn)一步支持TGF-β1靶標(biāo)敲低后的抗腫瘤作用。
“這項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)志著一個(gè)重要的里程碑：試驗(yàn)中高比例接受STP705治療皮膚鱗癌的患者，都達(dá)到了劑量依賴(lài)的主要終點(diǎn)?！笔ブZ制藥創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官陸陽(yáng)博士說(shuō)。“報(bào)告中的數(shù)據(jù)不僅顯示了核酸干擾藥物在腫瘤治療應(yīng)用中的巨大潛力，而且驗(yàn)證了多肽納米核酸干擾藥物制劑的安全性和有效性。此外，TGF-β1和COX-2雙靶點(diǎn)基因沉默數(shù)據(jù)驗(yàn)證了其在腫瘤治療中的關(guān)鍵作用，以及這一新穎的雙靶點(diǎn)抑制策略的優(yōu)勢(shì)。”
“這是圣諾制藥一項(xiàng)具有標(biāo)桿意義的研究，因?yàn)槲覀兊乃幬锬軌驅(qū)崿F(xiàn)高比例的組織學(xué)腫瘤細(xì)胞完全清除，這是皮膚癌治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)試驗(yàn)不僅顯示出色的安全指標(biāo)，而更重要的是沒(méi)有出現(xiàn)用藥后的皮膚局部反應(yīng)，這對(duì)患者和臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)尤為重要，因?yàn)樗麄兌荚谥\求手術(shù)切除病灶的替代方法?！笔ブZ首席醫(yī)療官M(fèi)ichael Molyneaux醫(yī)學(xué)博士說(shuō)?！笆聦?shí)上，我們能夠證明靶基因的敲低以及重要下游生物標(biāo)志物下調(diào)等一系列數(shù)據(jù)，將為后期臨床試驗(yàn)以及未來(lái)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化具有重大推動(dòng)作用。圣諾制藥公司也特別感謝佛羅里達(dá)州Aventura臨床與整容研究中心(CCCR)在邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授MarkNestor醫(yī)學(xué)哲學(xué)博士和Brian Berman醫(yī)學(xué)哲學(xué)博士指導(dǎo)下所做的卓有成效的工作?！?/span>
Mark S. Nestor醫(yī)學(xué)哲學(xué)博士指出：“實(shí)現(xiàn)通過(guò)非手術(shù)、非介入手段來(lái)治療常見(jiàn)的非黑色素瘤皮膚癌的承諾，一直被認(rèn)為是優(yōu)化病患治療手段的重大進(jìn)展。我們?cè)谶@項(xiàng)臨床試驗(yàn)中可以觀察到，明確劑量依賴(lài)的高比例的組織學(xué)腫瘤細(xì)胞完全清除，而且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與藥物治療相關(guān)的不良事件或任何嚴(yán)重的不良事件。這一藥物的作用機(jī)制在治療其他類(lèi)型皮膚癌和非腫瘤皮膚病變的領(lǐng)域也將大有可為。我們期待著繼續(xù)研究這一極具潛力的新療法。”
基于這次STP705臨床2a期試驗(yàn)結(jié)果，圣諾制藥計(jì)劃將專(zhuān)門(mén)針對(duì)原位皮膚鱗狀細(xì)胞癌(isSCC)開(kāi)展進(jìn)一步的臨床2b期試驗(yàn)。同時(shí)，將擴(kuò)大其臨床適應(yīng)癥：如皮膚表層基底細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌和肝膽管癌、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩無(wú)瘢痕愈合等治療應(yīng)用。本期臨床試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果，包括到達(dá)次要終點(diǎn)的情況、組織學(xué)和生物標(biāo)記物分析數(shù)據(jù)等將會(huì)送交專(zhuān)業(yè)會(huì)議報(bào)告及發(fā)表研究論文。
有關(guān)此臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)美國(guó)國(guó)家健康研究院(NIH)的 clinicaltrials.gov網(wǎng)站。本試驗(yàn)的標(biāo)識(shí)符：NCT04293679。
關(guān)于【非黑色素瘤皮膚癌】和【原位鱗狀細(xì)胞癌】
皮膚癌是每年在美國(guó)診斷出的所有癌癥中最常見(jiàn)的癌癥。估計(jì)每年診斷出的近一半的癌癥是皮膚癌。在過(guò)去的十年里，皮膚癌的發(fā)病率急劇上升。根據(jù) JAMA 皮膚病學(xué)論文(Rogers 等人所著JAMA Dermatol. 2015151(10):1081-1086)，估計(jì)在美國(guó)目前的543萬(wàn)與皮膚癌癥病變共存的人群中，有330萬(wàn)患者已確診遭受著非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)的困擾。
不同類(lèi)型的NMSC數(shù)據(jù)為：255萬(wàn)例基底細(xì)胞癌(47%)，257萬(wàn)例鱗狀細(xì)胞癌包括原位鱗狀細(xì)胞癌(46.7%)，另外有33.2萬(wàn)例未能確定類(lèi)型的皮膚癌。世界衛(wèi)生組織(WHO)授權(quán)“國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)”(2019年)的一份報(bào)告表明，2018年全球非黑色素瘤皮膚癌的男女死亡人數(shù)為65,155人。而其中亞洲死于NMSC的人數(shù)占全球總數(shù)的41.9%，遠(yuǎn)超各洲。
原位鱗狀細(xì)胞癌，也稱(chēng)為鮑文病(Bowen)，是最早期形式的皮膚鱗狀細(xì)胞癌(SCC或皮膚鱗癌)。皮膚鱗癌和基底細(xì)胞皮膚癌(BCC)是非黑皮膚癌的兩大類(lèi)型。皮膚鱗癌的發(fā)生和發(fā)展的主要誘因是來(lái)自太陽(yáng)的紫外線。一般認(rèn)為，皮膚鱗癌的發(fā)生和發(fā)展與基因組遭受侵?jǐn)_、基因突變、以及關(guān)鍵影響因子(如TGF-β1和COX-2)的表達(dá)改變等密切相關(guān)。
外科手術(shù)是目前治療非黑皮膚癌最常見(jiàn)治療方案。然而，各種形式的外科手術(shù)帶來(lái)顯而易見(jiàn)的皮膚不良事件：諸如疤痕、感染和出血等風(fēng)險(xiǎn)，而且手術(shù)治療也有明顯的復(fù)發(fā)率。因此，能夠有可以得到FDA批準(zhǔn)的安全有效的局部注射療法(目前尚無(wú))，將迎合臨床治療手段上的巨大需求。
關(guān)于【STP705】
圣諾制藥公司的先導(dǎo)候選藥物STP705是一種siRNA小干擾核酸療法。通過(guò)利用其雙靶向抑制特性和優(yōu)化的多肽納米顆粒(PNP)遞送系統(tǒng)，直接抑制病灶中TGF-β1和COX-2基因表達(dá)。
該候選藥產(chǎn)品已獲得美國(guó)FDA和中國(guó)NMPA的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(IND)的許可，包括膽管癌、肝細(xì)胞癌、非黑色素瘤皮膚癌和增生瘢痕治療等。STP705用于治療膽管癌、肝細(xì)胞癌和原發(fā)硬化性膽管炎的臨床指癥已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA的“孤兒藥”認(rèn)證。
在一系列臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，STP705單一用藥就可顯著增加T細(xì)胞在肝腫瘤組織中的浸潤(rùn)，并在與PD-L1抗體聯(lián)合用藥的試驗(yàn)中，顯示出進(jìn)一步強(qiáng)化的抗腫瘤協(xié)同作用。可以預(yù)期，除了針對(duì)PD1/PD-L1軸這類(lèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，增加T細(xì)胞在腫瘤組織中浸潤(rùn)的效應(yīng)也將促進(jìn)其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤作用。
圣諾制藥公司(Sirnaomics)是一家擁有多個(gè)臨床研究項(xiàng)目的核酸新藥創(chuàng)制的領(lǐng)軍企業(yè)。注冊(cè)于美國(guó)特拉華州、總部位于美國(guó)馬里蘭州，在中國(guó)蘇州和廣州等地設(shè)有分公司。
公司的使命是開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法，減輕病患痛苦，增進(jìn)人類(lèi)健康，并在高需求醫(yī)療領(lǐng)域推進(jìn)患者治療。公司的宗旨是：創(chuàng)新引領(lǐng)，全球視野，病患第一。高層管理團(tuán)隊(duì)的成員在美國(guó)和中國(guó)的生物制藥行業(yè)、臨床開(kāi)發(fā)、金融和商業(yè)管理方面有著豐富的綜合經(jīng)驗(yàn)。公司得到機(jī)構(gòu)投資者和企業(yè)合作伙伴等的支持。
圣諾制藥擁有國(guó)際領(lǐng)先的核酸藥物導(dǎo)入技術(shù)和新藥創(chuàng)制及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，并具有堅(jiān)實(shí)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)組合和豐富的產(chǎn)品線。圣諾制藥目前重點(diǎn)治療領(lǐng)域包括腫瘤、纖維化疾病、病毒感染和代謝疾病的治療。
