在乳腺癌中，激素受體(HR)陽性和HER2受體陰性乳腺癌是最常見的類型。如果早期發(fā)現(xiàn)，此類患者的治療反應通常都比較好。但對于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者來說，長時間都缺乏有效的治療方案，一直到CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)及成功的臨床應用，乳腺癌腫瘤生物學的研究中才有了解決方案。正常細胞的增殖過程受到一系列細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin-Dependent Kinases, CDK）的嚴密調控。細胞周期是指單個母細胞分裂變成新一代子細胞的過程包括G1, S, G2和M期。其中G1-S, S-G2和G2-M是關鍵的三處檢查點(Checkpoint)來實現(xiàn)對于細胞周期的調控。參與細胞周期調控的主要分子包括細胞周期蛋白(Cyclin), 細胞周期蛋白依賴激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclin-dependent kinases inhibitors, CKIs）。其中CDKs是細胞周期調節(jié)的中心。細胞周期蛋白可以激活CDK,而CKIs可以使CDK失活。CDK與相應的細胞周期蛋白結合，通過對各種底物的磷酸化，推動細胞周期向前運轉；而CKI與CDK結合，抑制CDK激酶活性，阻礙細胞周期向前運行。CDK類蛋白質均為絲/蘇氨酸激酶，其亞型按數(shù)字命名，至少包括九種不同CDKs (CDK1-CDK9),起著不同的功能。例如：CDK4/6通過催化導致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白結合的轉錄因子E2F解離，從而啟動下游分子的轉錄。因此CDK4/6是細胞周期從G1期進入S期的關鍵調控因子。細胞周期的調控紊亂是腫瘤細胞的一大特征。細胞周期蛋白在癌細胞中經(jīng)常過度活躍，導致不受控制的增殖。目前已經(jīng)在絕大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)細胞周期調控相關基因突變。因此，通過抑制細胞周期蛋白的功能，可以有針對性地抑制腫瘤細胞特別是乳腺腫瘤的生長，而對正常細胞影響較小。至今為止，全球已有三種CDK4/6抑制劑獲批上市。根據(jù)相關企業(yè)年報，2019年已獲批上市的CDK4/6抑制劑銷售總額超過了60億美元。在中國一種CDK4/6抑制劑獲批上市，但有十余款CDK4/6抑制劑正在臨床階段，其中有些已到晚期臨床開發(fā)階段。輝瑞的Ibrance于2015年獲批，是全球第一個獲批上市的CDK4/6選擇性抑制劑。Ibrance在美國的適應證為，聯(lián)合來曲唑治療雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（ER+/HER2-）的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，作為初始的內(nèi)分泌治療方案治療轉移性乳腺癌。諾華公司研發(fā)的藥物Kisqali（ribociclib）2017年3月上市，用于乳腺癌治療。該藥物可與芳香酶抑制劑聯(lián)合作為初始內(nèi)分泌治療方案，用于絕經(jīng)后雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性(HR+/HER2-)的晚期或轉移性乳腺癌女性患者。禮來乳腺癌藥物Verzenio（abemaciclib）於2017年9月獲得美國FDA批準上市，用于荷爾蒙受體陽性，HER2陰性的晚期或復發(fā)乳腺癌治療。Verzenio既可單獨使用治療化療/荷爾蒙療法后轉移的患者，也可與fulvestrant聯(lián)用治療HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌成人患者。Verzenio是FDA批準的第三款CDK4/6抑制劑，也是唯一一款獲批作為單獨療法使用的CDK4/6抑制劑。中國市場多款CDK 4/6抑制劑也處于不同的臨床階段。下表列出中國市場部分CDK 4/6抑制劑研發(fā)狀態(tài)（不含仿制藥）。嘉和生物與G1聯(lián)合開發(fā)潛在“BIC”的臨床申請已經(jīng)被CDE受理
中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站最新公示，嘉和生物從G1 Therapeutics引進的1類新藥lerociclib片在中國申報臨床試驗獲得受理正在批準過程中。根據(jù)公開資料，lerociclib是一款潛在“best-in-class”的口服CDK 4/6抑制劑，目前正在全球開展1/2期臨床試驗。今年6月，嘉和生物與G1 Therapeutics達成獨家許可協(xié)議，獲得了lerociclib在亞太地區(qū)（日本除外）的專有開發(fā)和商業(yè)化權利。Lerociclib是一種差異化的口服細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK 4/6）抑制劑，已開發(fā)用于與某些類型的乳腺癌和肺癌中的其他靶向療法聯(lián)合使用。CDK 4/6被認為是驅動細胞分裂的關鍵調節(jié)因子，它通過與一類叫細胞周期蛋白D（cyclin D）的蛋白結合，磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb），釋放轉錄因子E2F，進而促進細胞周期相關基因的轉錄，使細胞周期從DNA合成前期（G1期）進入到DNA復制期（S1期）。此前，lerociclib已在雌激素受體陽性，HER2陰性（ER+，HER2-）乳腺癌患者中獲得初步臨床數(shù)據(jù)。結果顯示，該產(chǎn)品療效顯著，耐受性良好，可以較低的劑量限制性毒性（例如與CDK 4/6抑制相關的主要毒性之一中性粒細胞減少癥）及可能較少的病患監(jiān)護來連續(xù)給藥。該產(chǎn)品目前正在開展兩項1/2期臨床試驗，分別針對乳腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）。NMP已經(jīng)接受嘉和生物Lerociclib的IND臨床申請：針對中國患者進行PK橋接試驗后，馬上開展HR+/HER2- mRC（轉移性乳腺癌）及eBC（早期乳腺癌）的相關臨床研究。由此可見，lerociclib最早有望在2023年前就2線治療HR+/HER2- mRC提交NDA。乳腺癌是全球女性高發(fā)的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心（IARC）統(tǒng)計：2008年全球女性乳腺癌新發(fā)病例達138萬，占當年全部女性惡性腫瘤新發(fā)病例的22.9%。全球每年約45.8萬人死于乳腺癌。據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有16.9萬女性確診乳腺癌，每年有4.5萬女性死于乳腺癌，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤死亡原因之一， 我們衷心期盼CDK4/6抑制劑這一乳腺癌靶向新治療方案對于晚期HR+/HER2-乳腺癌和其他特別是晚期實體瘤患者盡快帶來福音。
