2020年最后一天，中國迎來了首款新冠疫苗，這為抗擊疫情增添了一件有力武器。過去一年，除了與新冠病毒不懈對抗，與人類健康息息相關的生物醫(yī)學領域也取得了許多突破性進展。本文梳理了2020年度生物醫(yī)藥領域備受關注的一些熱點事件，以及在中國的相關進展，告別過去，迎接嶄新的一年。2020年10月23日，美國FDA正式批準首款COVID-19療法瑞德西韋（remdesivir）。以瑞德西韋為代表，疫情以來許多科研機構和生物醫(yī)藥公司一直在不懈努力尋找有效療法，并以超凡的速度取得了一系列進展。例如，來自輝瑞（Pfizer）/BioNTech、Moderna以及阿斯利康（AstraZeneca）等公司的三款疫苗都顯示出90%及以上的保護效力。根據(jù)《科學》雜志近期公布的“2020年的年度科學突破”，以創(chuàng)紀錄的速度研制和測試萬眾期盼的新冠疫苗，成為2020年最重要的突破。
在中國，國藥集團中國生物新冠滅活疫苗已獲得NMPA批準附條件上市，數(shù)據(jù)顯示其保護率達79.34%。阿斯利康的合作伙伴康泰生物，BioNTech的合作伙伴復星醫(yī)藥均在為相關疫苗的上市做準備。另外還有三葉草生物、康希諾生物、君實生物、和鉑醫(yī)藥等等多家公司正在開發(fā)新冠疫苗/療法。2、丙肝病毒發(fā)現(xiàn)者獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎2020年10月5日，丙肝病毒發(fā)現(xiàn)者Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士共同獲得了2020年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。血源性肝炎是一種全球健康問題，然而大多數(shù)血源性肝炎病例至今仍無法解釋。他們的發(fā)現(xiàn)使針對丙肝的抗病毒治療藥物取得了快速的研究進展，使丙肝這種疾病在歷史上第一次被治愈。此外，丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)揭示了其他慢性肝炎病例的病因，并使血液檢測和新藥開發(fā)成為可能，挽救了數(shù)百萬人的生命。
在中國，從2017年至今已有十余款創(chuàng)新療法獲批上市。不僅有針對部分丙肝亞型患者有效的療法，如新一代NS3/4A蛋白酶抑制劑戈諾衛(wèi)，NS5A蛋白抑制劑凱力唯、東衛(wèi)恩，還有能夠治療所有丙肝亞型的口服雞尾酒療法如丙通沙、艾諾全等。而通用型丙肝療法的出現(xiàn)在很大程度上簡化了醫(yī)生對丙肝患者的治療，同時有望在公共衛(wèi)生層面減輕HCV帶來的巨大負擔。
3、CRISPR基因編輯系統(tǒng)獲諾貝爾化學獎2020年10月7日，CRISPR基因編輯系統(tǒng)斬獲本年度諾貝爾化學獎，在這一領域做出卓越貢獻的Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授摘得桂冠。CRISPR技術允許人們對特定DNA片段進行敲除或加入，使得人類可以通過基因編輯調整免疫系統(tǒng)，甚至可以讓身體發(fā)生特定變化。這項技術為科學家們提供了一種修改、調控和觀察基因組的便捷、而且具備很強適應性的工具。值得一提的是，基于這一技術的在研療法CTX001，也于2020年在臨床治療上取得了首次成功。
在中國，啟函生物通過CRISPR基因編輯技術產生清除豬基因組內源性逆轉錄病毒（PERV）的豬，這對于全球范圍內面臨的人類器官短缺問題具有重要意義。再如，博雅輯因CRISPR/Cas9基因編輯治療產品ET-01，有望通過自體造血干細胞移植為HLA（人類主要組織相容性抗原）配型失敗的患者提供新的一次性的治療方案。正如人們所說的那樣，以CRISPR為代表的基因編輯技術具備多樣性、模塊性和高效性，為整個生物技術領域提供了無限可能。2020年12月1日，DeepMind宣布其新一代AlphaFold人工智能系統(tǒng)，在國際蛋白質結構預測競賽（CASP）上擊敗了其余的參會選手，能夠精確地基于氨基酸序列，預測蛋白質的3D結構。其準確性可以與使用冷凍電子顯微鏡、核磁共振或X射線晶體學等實驗技術解析的3D結構相媲美。這一突破性進展解決了生物學50年來的重大挑戰(zhàn)。我們都知道，蛋白質對生命來說是不可或缺的，它們支持生物體的幾乎所有功能。這些復雜的大分子由氨基酸鏈構成，而蛋白質的功能很大程度上決定于它的3D結構。生物醫(yī)學領域的眾多挑戰(zhàn)，包括開發(fā)治療疾病的創(chuàng)新療法，依賴于對蛋白質結構和功能的理解。AlphaFold取得的成績對于生物醫(yī)藥領域的意義在于，它可以幫助研究人員揭示疾病機制，甚至開發(fā)創(chuàng)新療法。2020年還誕生了不少獲得監(jiān)管機構批準的全球“首款”新藥，如首款食物過敏療法Palforzia，首款早衰癥療法Zokinvy等。從具體的適應癥來看，胃腸道間質瘤患者迎來了首款精準療法Ayvakit，帕金森病患者迎來了首款舌下含片療法Kynmobi，脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者迎來了首款口服療法Evrysdi等。在中國，2020年同樣迎來多個“首款”。例如，首款ADC藥物赫賽萊（恩美曲妥珠單抗）、首款BCL-2抑制劑唯可來（維奈克拉）等。在適應癥領域，廣泛期小細胞肺癌患者迎來了首款免疫療法泰圣奇（阿替利珠單抗），頭頸部鱗癌患者迎來了首款靶向藥物愛必妥（西妥昔單抗），胃癌患者迎來首個免疫療法歐狄沃（納武利尤單抗）等。
2020年，RNA療法被權威學術期刊《自然-醫(yī)學》評為年度令人矚目的十項進步，首款獲得FDA批準的RNAi療法Onpattro（patisiran）獲“醫(yī)藥界諾貝爾獎”的蓋倫獎肯定。這一療法已成為繼小分子藥物和蛋白質類藥物之后的新一類藥物開發(fā)熱點方向，并正在惠及更多患者。
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這一年，多種基于RNA的療法顯示出臨床應用前景。例如，反義寡核苷酸（ASO）療法tofersen有望為肌萎縮側索硬化癥（ALS）患者帶來治愈希望；首款治療大眾疾病的RNAi療法inclisiran在三項3期臨床試驗中顯示一年兩針可安全有效。在中國，多款RNA療法也在臨床開發(fā)方面取得重要進展，如諾華（Novartis）在研ASO療法TQJ230被納入突破性治療品種，葛蘭素史克（GSK）ASO療法獲批臨床。我們知道，很多需要胰島素治療的2型糖尿病患者，往往要每天注射至少1次，多則可能2-4次，可能還需結合口服藥物，這意味著復雜的治療策略和自我血糖管理。不過，由諾和諾德（Novo Nordisk）的科學家通過修飾胰島素分子研發(fā)出的icodec，將給患者帶來每周只需注射一次的胰島素治療方案，這也許會大大簡化用藥方案，減輕醫(yī)患雙方的負擔。
據(jù)介紹，icodec在注射后可與白蛋白牢固、可逆結合，形成“循環(huán)存儲庫”，半衰期長達196小時。這使得候選藥可以持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素，從而滿足患者一整周的基礎胰島素需求。目前，該在研藥物正在開展全球3期臨床試驗。值得一提的是，該產品已于2020年11月在中國獲批臨床，諾和諾德正在推動icodec胰島素在中國與全球實現(xiàn)同步上市。KRAS是癌癥中突變最頻繁的癌基因，編碼在腫瘤中的重要信號蛋白。在三分之一的癌癥中，KRAS被激活。40多年來，科學家們一直在嘗試靶向KRAS開發(fā)抗癌療法。曙光在2019年初見苗頭。到2020年，KRAS抑制劑sotorasib（AMG 510）在臨床試驗中帶來了可喜結果并已向監(jiān)管機構遞交新藥申請。
這是一款由安進（Amgen）開發(fā)的KRASG12C抑制劑，目前正在廣泛的臨床項目中進行研究，并已在13種腫瘤類型的研究中用于治療超過600名患者。同時，它在針對非小細胞肺癌的2期試驗中獲得積極結果，并被FDA授予突破性療法認定。在中國，百濟神州已與安進達成全球腫瘤戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)包括AMG 510在內等20余款療法。目前，該療法已在中國獲批臨床。近年來，CAR-T療法成為癌癥治療領域的重大突破之一。最早接受CAR-T療法的白血病患者艾米莉，已經(jīng)在治療后實現(xiàn)8年無癌。目前，全球已有三款CAR-T療法獲批上市，它們在治療血液癌癥方面取得了卓越療效。同時，中國患者也即將迎來這種新的腫瘤免疫療法，來自復星凱特、藥明巨諾等公司的CAR-T產品目前正在審評階段。
CAR-T之外，有關新型CAR細胞療法的研究也在2020年取得不錯進展。通過改造自然殺傷（NK）細胞，使其表達抗CD19的嵌合抗原受體的CAR-NK療法，已在臨床試驗中取得初步安全性數(shù)據(jù)。最新研究還表明，靶向腫瘤抗原的CAR不僅能表達在T細胞中，也可以表達在巨噬細胞上，讓巨噬細胞成為攻擊實體瘤的“細胞武器”，即CAR-M療法。根據(jù)《自然-醫(yī)學》的評論，這些進步意味著“癌癥治療迎來了各種CAR細胞的新時代”。2020年8月5日，CDE“突破性治療公示”專欄首次公示，南京傳奇生物旗下生物制品1類新藥LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸制劑成為首款上榜該名單的產品。此后，該專欄每個月均有更新。這也意味著，突破性治療藥物審評工作程序這項特殊審評通道正式在中國啟動，并且已經(jīng)常態(tài)化。
截至12月31日，2020年共有20款產品被正式納入和2款產品被擬納入突破性治療品種名單。這些產品均為當下較為熱門的創(chuàng)新療法，有CAR-T療法、ADC、雙特異性抗體、ASO療法等，此外還有多款小分子抑制劑，涉及靶點有RET、EGFR、JAK、ROCK2、PI3Kδ等。這些產品有來自國際大型醫(yī)藥公司如武田（Takeda）、諾華、輝瑞，也有來自中國創(chuàng)新公司如恒瑞醫(yī)藥、康方生物、科濟生物、愛科百發(fā)生物等。
誠然，疫情期間，包括生物醫(yī)藥領域在內的許多研究都受到不同程度的影響。但在我們梳理的這十大熱點事件中，看到了各個領域的科學家們仍在不懈努力，并在2020年度取得了耀眼的成果。
生命不息，科研不止。我們期待在2021年能夠看到行業(yè)更多突破性進展，讓更多不同類型的患者看到希望。
