2021年已經(jīng)到來。可以肯定的是，關(guān)于新冠疫苗和療法的開發(fā)仍然將在2021年成為大家關(guān)注的焦點(diǎn)之一。在與新冠疫情相關(guān)的研發(fā)活動(dòng)之外，醫(yī)療健康領(lǐng)域還有哪些動(dòng)向值得人們關(guān)注？今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料，列舉2021年值得關(guān)注的事件。
新冠疫苗和療法的開發(fā)能否有效遏制疫情發(fā)展？
在2020年年末，多款新冠疫苗在世界上多個(gè)國家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括國藥集團(tuán)的滅活病毒疫苗；輝瑞（Pfizer）/BioNTech，以及Moderna開發(fā)的mRNA新冠疫苗；阿斯利康（AstraZeneca）/牛津大學(xué)，以及俄羅斯開發(fā)的腺病毒新冠疫苗。這些疫苗的問世，為控制新冠疫情帶來了希望。
除了這些新冠疫苗以外，研發(fā)管線中還有超過50款在研新冠疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。其中值得關(guān)注的在研疫苗包括強(qiáng)生（Johnson & Johnson）集團(tuán)旗下楊森（Janssen）公司開發(fā)的新冠疫苗Ad26.COV2.S和康希諾生物公司/中國工程院陳薇院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開發(fā)的基于Ad5腺病毒載體的重組新冠疫苗。這兩款疫苗均使用無法復(fù)制的腺病毒載體表達(dá)新冠病毒的刺突蛋白。它們的獨(dú)特之處在于旨在通過一次接種就提供有效保護(hù)能力。 這兩款在研疫苗均已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)。2020年年末，強(qiáng)生宣布3期臨床試驗(yàn)ENSEMBLE已經(jīng)完成全部注冊(cè)，入組大約45000名參與者。預(yù)計(jì)臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果可能在今年1月底獲得，如果數(shù)據(jù)顯示疫苗安全有效，該公司計(jì)劃在2月份向美國FDA遞交緊急使用授權(quán)（EUA）申請(qǐng)，并且在全球其它地區(qū)同時(shí)遞交監(jiān)管申請(qǐng)。 在抗病毒療法開發(fā)方面，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）公司開發(fā)的瑞德西韋，以及禮來（Lilly）和再生元（Regeneron）開發(fā)的中和抗體療法都已經(jīng)獲得FDA正式批準(zhǔn)或EUA治療COVID-19患者。不過這些療法均需要在醫(yī)院環(huán)境下通過輸液進(jìn)行給藥，一定程度上限制了它們的使用范圍。 口服抗病毒藥物在治療HIV感染和丙肝病毒感染方面已經(jīng)表現(xiàn)出卓越的療效，在新的一年里，針對(duì)新冠病毒的口服抗病毒療法可能為COVID-19患者提供有力的治療選擇。在口服抗病毒療法開發(fā)方面，羅氏（Roche）和Atea Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的AT-527，和默沙東與Ridgeback Biotherapeutics聯(lián)合開發(fā)的MK-4482（EIDD-2801）值得關(guān)注。這兩款在研抗病毒療法均為口服RNA依賴性RNA聚合酶的小分子抑制劑。AT-527目前在2期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，MK-4482在2/3期臨床試驗(yàn)中用于治療住院COVID-19患者。它們不但可能作為口服療法治療住院患者，還有潛力治療非住院患者，以及作為暴露后預(yù)防性治療選擇。 ▲AT-527（左，圖片來源：參考資料[7]）和MK-4482（右，圖片來源：Julius Senegal, Public domain, via Wikimedia Commons）的分子結(jié)構(gòu)式 多款CAR-T療法和寡核苷酸療法有望獲批 在2021年，F(xiàn)DA有望批準(zhǔn)3款CAR-T療法，將獲批CAR-T療法數(shù)目翻倍。其中，百時(shí)美施貴寶（BMS）靶向CD19抗原的CAR-T療法lisocabtagene maraleucel（liso-cel）正在接受FDA的審評(píng)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。此外，兩款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法有望獲批治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。其中，BMS和bluebird bio聯(lián)合開發(fā)的idecabtagene vicleucel（ide-cel）已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格。楊森和傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的CAR-T療法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）在去年底也已啟動(dòng)滾動(dòng)遞交生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。 圖片來源：123RF 在寡核苷酸療法方面，諾華公司的RNAi療法inclisiran有望今年獲得FDA的批準(zhǔn)上市。這款靶向表達(dá)PCSK9蛋白的mRNA的RNAi療法只需每年兩針就能有效控制患者的“壞”膽固醇水平。Sarepta Therapeutics公司的磷酸二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）casimersen已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療特定杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。 渤健阿爾茨海默病療法能否獲得FDA批準(zhǔn)？ 渤?。˙iogen）和衛(wèi)材（Eisai）公司聯(lián)合開發(fā)的淀粉樣蛋白（amyloid）抗體aducanumab已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)在今年3月左右獲得回復(fù)。阿爾茨海默?。ˋD）是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，在2019年，全球有超過3500萬名患者。而且自2003年以來，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何治療AD的新藥，多款靶向淀粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗(yàn)中未能獲得顯著療效。因此，aducanumab的潛在批準(zhǔn)不但代表著延緩廣大AD患者疾病進(jìn)展的希望，還可能為“淀粉樣蛋白假說”帶來新生。 在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，aducanumab的表現(xiàn)并不一致，在名為EMERGE的臨床試驗(yàn)中，aducanumab達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，然而在名為ENGAGE的臨床試驗(yàn)中，aducanumab并沒有顯示出明顯的療效。渤健的科學(xué)家們對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的事后分析發(fā)現(xiàn)，在ENGAGE試驗(yàn)中部分接受高劑量aducanumab治療的患者也表現(xiàn)出與EMERGE試驗(yàn)中類似的療效。 相關(guān)閱讀：阿爾茨海默病新藥起死回生！它為啥能迎來“驚天逆轉(zhuǎn)”？ FDA將權(quán)衡AD患者巨大的未滿足醫(yī)療需求，以及對(duì)aducanumab臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的整體評(píng)估做出最終決定。 首款KRAS抑制劑有望獲批 KRAS基因是人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因，然而，由于KRAS蛋白表面沒有適于小分子抑制劑結(jié)合的口袋，導(dǎo)致靶向KRAS的小分子藥物開發(fā)曾經(jīng)在40年里沒有重大突破。近年來，基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在KRAS G12C突變體中，存在著一個(gè)能夠被共價(jià)抑制劑結(jié)合的異構(gòu)位點(diǎn)。通過與突變生成的胱氨酸結(jié)合，KRAS G12C抑制劑能夠?qū)RAS的構(gòu)象鎖死在失活狀態(tài)，從而抑制KRAS G12C突變體的活性。這一突破引發(fā)多家生物技術(shù)和醫(yī)藥公司開發(fā)KRAS G12C共價(jià)抑制劑。 今年，這一領(lǐng)域的研發(fā)努力有望開花結(jié)果，安進(jìn)（Amgen）公司在去年年底已經(jīng)向美國FDA遞交了KRAS G12C抑制劑sotorasib的新藥申請(qǐng)，治療攜帶KRAS G12C基因突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這款創(chuàng)新療法有望在今年獲批。 ▲KRAS G12C抑制劑成藥機(jī)制（圖片來源：Mirati Therapeutics官網(wǎng)） 除了安進(jìn)以外，Mirati Therapeutics公司開發(fā)的KRAS G12C抑制劑adagrasib也在治療晚期NSCLC患者的臨床試驗(yàn)中顯示出45%的確認(rèn)客觀緩解率和96%的疾病控制率，有望在今年下半年遞交新藥申請(qǐng)。默沙東、羅氏、諾華、勃林格殷格翰等大型醫(yī)藥公司也在開發(fā)KRAS抑制劑單藥或組合療法?？梢灶A(yù)見，首款KRAS抑制劑的獲批只是KRAS靶向療法蓬勃發(fā)展的開始。 醫(yī)療健康領(lǐng)域能否繼續(xù)獲得資本助力？ 在2020年，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展是帶領(lǐng)全球人民走出新冠大流行的關(guān)鍵之一。醫(yī)療健康領(lǐng)域獲得的資本助力也創(chuàng)下了歷史紀(jì)錄。硅谷銀行（Silicon Valley Bank）在今年第三季度發(fā)布的投融資報(bào)告中預(yù)測(cè)，2020年全球醫(yī)療健康領(lǐng)域的投資總額可能高達(dá)525億美元，大幅度超過2019年的385億美元。 除了生物醫(yī)藥領(lǐng)域，醫(yī)療設(shè)備和診斷領(lǐng)域的投資也大幅度增加。新冠大流行帶來的一個(gè)重要影響是對(duì)健康科技（healthtech）的需求更為急迫。虛擬臨床試驗(yàn)、遠(yuǎn)程患者監(jiān)控、以及遠(yuǎn)程醫(yī)療領(lǐng)域的投資大幅度增加。在新冠疫情尚未得到控制的2021，這些虛擬醫(yī)療和臨床開發(fā)模式有望進(jìn)一步增長。 多名業(yè)界分析師表示，新冠疫情讓人們更為清晰地認(rèn)識(shí)到了通過醫(yī)療創(chuàng)新改善身體健康的需求。這一需求將繼續(xù)支持資本對(duì)醫(yī)療健康領(lǐng)域的持續(xù)投入。
