從美國(guó)FDA每年批準(zhǔn)的新活性實(shí)體來(lái)看，近年來(lái)首創(chuàng)機(jī)制（First in class）新藥一直保持著30%~40%份額的水平。這類藥物由于具有全新的作用機(jī)制，比其他藥物更容易獲得法規(guī)資格認(rèn)定，總體的臨床開(kāi)發(fā)周期更短。
市場(chǎng)潛力巨大
首創(chuàng)機(jī)制新藥雖然開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高，但其所帶來(lái)的巨大市場(chǎng)潛力吸引著醫(yī)藥企業(yè)“傾情”投入。一般而言，首個(gè)上市的首創(chuàng)機(jī)制新藥往往能夠占據(jù)該類藥物70%或者更大的市場(chǎng)份額。比如CDK4/6抑制劑帕博西尼、PARP抑制劑奧拉帕尼和BTK抑制劑依魯替尼等。
首創(chuàng)機(jī)制新藥開(kāi)發(fā)能夠解決未滿足的臨床需求，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中更易獲得監(jiān)管審評(píng)機(jī)構(gòu)的支持，項(xiàng)目開(kāi)發(fā)上擁有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，且擁有更高的產(chǎn)品估值、更廣闊的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。 目前，在生命科學(xué)相關(guān)基礎(chǔ)研究方面，我國(guó)還比較薄弱，且與世界領(lǐng)先水平存在較大差距。根據(jù)科睿唯安與中國(guó)科學(xué)院合作的《2019研究前沿》報(bào)告分析，中美兩國(guó)在生命科學(xué)相關(guān)的基礎(chǔ)研究學(xué)科，如臨床醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)領(lǐng)域均存在較大差距。 德溫特專利數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)藥物（無(wú)論是大分子藥物還是小分子藥物）相關(guān)專利申請(qǐng)數(shù)量均已超越美國(guó)，占據(jù)世界首位。中美兩國(guó)的藥物專利申請(qǐng)總量占全球藥物專利申請(qǐng)量的2/3以上。但我國(guó)專利申請(qǐng)主體是高?；蜓芯繖C(jī)構(gòu)，且申請(qǐng)專利的授權(quán)率、多國(guó)申請(qǐng)率和可轉(zhuǎn)化率均較低，并不能為整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供足夠的創(chuàng)新支持。全球生命科學(xué)領(lǐng)域，原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)還主要掌握在歐美國(guó)家手中，這對(duì)于我國(guó)藥企將這些專利技術(shù)進(jìn)行應(yīng)用性拓展和產(chǎn)品的全球化開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)，相當(dāng)于設(shè)置了重重障礙。在此情況下，進(jìn)行首創(chuàng)機(jī)制藥物研發(fā)不失為一種較好的選擇。 研發(fā)三大策略 鑒于現(xiàn)有基礎(chǔ)研究還不足以支持完全的原創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)，我國(guó)藥企開(kāi)發(fā)首創(chuàng)機(jī)制新藥，可以考慮以下三種策略： 緊跟全球前沿靶點(diǎn) 利用科學(xué)文獻(xiàn)、專業(yè)會(huì)議信息、專利數(shù)據(jù)以及商業(yè)化情報(bào)等，更緊密地跟蹤全球前沿靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)動(dòng)態(tài)。往往首創(chuàng)機(jī)制新藥項(xiàng)目在開(kāi)發(fā)早期能獲得的公開(kāi)信息有限，因此利用商業(yè)化數(shù)據(jù)庫(kù)強(qiáng)大的情報(bào)收集系統(tǒng)進(jìn)行跟蹤，是不錯(cuò)的選擇。其中，通過(guò)專利視角來(lái)跟蹤相關(guān)首創(chuàng)機(jī)制新藥項(xiàng)目的研發(fā)進(jìn)展，已成為領(lǐng)先藥企的重要策略之一。 以靶點(diǎn)HPK1為例，從2019年AACR（美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)）首次公開(kāi)報(bào)道開(kāi)始，該靶點(diǎn)逐漸進(jìn)入國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)的視野，發(fā)展至今已經(jīng)成為相關(guān)研發(fā)企業(yè)臨床前管線中的“?？汀薄ortellis的專利數(shù)據(jù)顯示，從2018年起，全球關(guān)于該靶點(diǎn)公開(kāi)的專利申請(qǐng)已超過(guò)34項(xiàng)，其中近一半是跨國(guó)藥企進(jìn)行的專利布局。眾多跨國(guó)藥企的參與，也暗示著該靶點(diǎn)可能會(huì)是一個(gè)潛在的重要腫瘤免疫靶點(diǎn)。目前，全球最快的項(xiàng)目，研究進(jìn)度已開(kāi)展first in human，而領(lǐng)先的國(guó)內(nèi)企業(yè)也進(jìn)入IND申報(bào)研究階段。 充分發(fā)掘項(xiàng)目開(kāi)發(fā)潛力 在對(duì)相同靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)時(shí)，企業(yè)亦可以利用各自的技術(shù)優(yōu)勢(shì)進(jìn)行差異化開(kāi)發(fā)。以目前火熱的KRAS抑制劑開(kāi)發(fā)為例，根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，全球有33個(gè)項(xiàng)目處于活躍開(kāi)發(fā)階段，其中進(jìn)展最快的是大家熟悉的來(lái)自Amgen的AMG510。圍繞該靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，除了G12C（AMG510的靶點(diǎn)）外，其實(shí)還可以關(guān)注G12D、G12V、G13C等KRAS的其他亞型。而針對(duì)KRAS/SOS1的結(jié)合位點(diǎn)，KRAS/MAPK通路的開(kāi)發(fā)策略也是不錯(cuò)的選擇。 除此之外，還應(yīng)關(guān)注不同的技術(shù)類型開(kāi)發(fā)。目前主要開(kāi)發(fā)的技術(shù)類型為小分子，同時(shí)也有抗體、多肽類藥物，針對(duì)基因靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，還包括小干擾RNA以及siRNA偶聯(lián)物等。另外，藥物研發(fā)公司還可與診斷試劑公司積極合作，共同開(kāi)發(fā)伴隨診斷試劑（CDx），這有助于加速臨床試驗(yàn)進(jìn)展，提高臨床試驗(yàn)成功率，提前布局未來(lái)潛在市場(chǎng)。 選擇合適的適應(yīng)癥，注重差異化 跟隨全球前沿靶點(diǎn)的先鋒適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)，不失為一個(gè)降低風(fēng)險(xiǎn)的策略。但是在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，應(yīng)該時(shí)刻考慮項(xiàng)目本身的差異化。近期的一項(xiàng)分析研究顯示，目前我國(guó)開(kāi)發(fā)最熱門的10個(gè)適應(yīng)癥中，就包含了黑色素瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和一些發(fā)病比例較小的非霍奇金淋巴瘤。研究發(fā)現(xiàn)，這些適應(yīng)癥成為熱門的原因，在于國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)于成熟靶點(diǎn)傾向于采取跟隨適應(yīng)癥快速獲批的低風(fēng)險(xiǎn)策略。這樣的同質(zhì)化開(kāi)發(fā)不僅造成大量研發(fā)資源的浪費(fèi)，同時(shí)對(duì)于參與臨床試驗(yàn)的受試者亦不公平。 那么，應(yīng)如何合理選擇開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥呢？ 適應(yīng)癥的選擇通常是基于科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的知識(shí)儲(chǔ)備，輔之以文獻(xiàn)閱讀和初步的實(shí)驗(yàn)論證。即使在跨國(guó)藥企的早期研發(fā)中，適應(yīng)癥的選擇也很難跳出研究團(tuán)隊(duì)的知識(shí)背景，常囿于“知識(shí)陷阱”，難以突破。可以從系統(tǒng)生物學(xué)的視角，運(yùn)用生物信息學(xué)手段，通過(guò)基于分子網(wǎng)絡(luò)分析、信號(hào)通路分析和疾病相似性分析，將產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，從而提示可能開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥。這套完整的適應(yīng)癥優(yōu)選流程，已被眾多的跨國(guó)藥企運(yùn)用在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床轉(zhuǎn)化階段。而這一過(guò)程的實(shí)現(xiàn)，需要基于龐大且高質(zhì)量的底層數(shù)據(jù)和完備的算法工具。除了適應(yīng)癥優(yōu)選之外，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，這一方法運(yùn)用于藥物再定位、適應(yīng)癥拓展，不僅有利于提高研發(fā)效率，也可幫助實(shí)現(xiàn)資產(chǎn)的價(jià)值最大化。同時(shí)，它對(duì)于生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制的重建和藥物毒性的預(yù)測(cè)也同樣適用。 從2020年中國(guó)新藥項(xiàng)目的license out來(lái)看，我國(guó)新藥研發(fā)項(xiàng)目質(zhì)量越來(lái)越高，逐漸受到國(guó)際資本認(rèn)可。但我國(guó)的創(chuàng)新藥市場(chǎng)無(wú)法容納眾多靶點(diǎn)相同、性質(zhì)相似的藥物，因此，開(kāi)發(fā)首創(chuàng)機(jī)制新藥并注重項(xiàng)目差異化，將是未來(lái)藥物研發(fā)的“主旋律”。
