3月30日，歌禮制藥宣布腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點抑制劑研發(fā)投資升級。根據(jù)在美國完成的ASC40(TVB-2640)聯(lián)合貝伐珠單抗治療高級別星形細胞瘤首次復發(fā)患者的II期臨床試驗所取得的良好結(jié)果（臨床試驗注冊編號：NCT03032484），歌禮制藥計劃啟動ASC40聯(lián)合貝伐珠單抗治療高級別星形細胞瘤首次復發(fā)的中國患者的關鍵性II期臨床試驗。
在我國腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率約為5～8/10萬人，5 年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌[1]，而膠質(zhì)母細胞瘤是星形細胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤。對于腦膠質(zhì)瘤目前主要治療手段還是依靠手術、放療和術后輔助化療。根據(jù)2018年版《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》，目前尚無針對標準治療后復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的標準。而在新藥研發(fā)方面，全球雖有較多針對膠質(zhì)母細胞瘤的免疫治療、基因治療的相關報告，但包括抗EGFR（抗表皮生長因子受體）治療以及PD1/PDL1抗體免疫療法在內(nèi)均未能取得陽性結(jié)果[2]。貝伐珠單抗（BEV）III期臨床研究結(jié)果顯示，BEV雖然延長患者無進展生存期（PFS），但患者6個月無進展生存期（PFS6）僅為16% [3]。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學會年會（ESMO）期間，一項由研究者發(fā)起II期臨床結(jié)果顯示，TVB2640（歌禮代號：ASC40）聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療高級別星形細胞瘤的完全應答率（CR）達到了20%，6個月無進展生存期（PFS6）為47%，顯著優(yōu)于歷史對照（BELOB 16%，P=0.01）[4]。腫瘤脂代謝藥物聯(lián)合抗血管靶向制劑的組合方案為膠母細胞瘤患者的治療帶來了新的希望。
脂代謝途徑成為腫瘤治療的新方向
近年來一系列研究發(fā)現(xiàn)腫瘤具有能量調(diào)節(jié)失調(diào)或重組能量代謝的特征，這為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新的代謝靶標[5]。與正常細胞相比，腫瘤細胞的脂肪合成活性更高。快速增殖的腫瘤細胞需要更高比例的磷脂來構(gòu)建細胞膜，進而誘導脂肪酶的過度表達和過度活化[6,7]。因此，腫瘤細胞的能量代謝重組也提高了脂肪酸的從頭合成以滿足對脂質(zhì)的需求[7]。
90年代有學者在乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)高度表達的脂肪酸合成酶（FASN）[8]，之后陸續(xù)有學者相繼報道在前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、皮膚癌、食道癌等一系列實體瘤組織中都發(fā)現(xiàn)了FASN呈高水平表達[2]。對FASN在腫瘤的進一步分子機理研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤環(huán)境下，外源性脂肪酸無法滿足其生長供給，腫瘤細胞即利用內(nèi)源性脂肪酸進行其結(jié)構(gòu)的生成及能量代謝。FASN在內(nèi)源性脂肪酸的合成途徑中起了關鍵性的作用。此外它還參與了腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細胞周期調(diào)控、與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關[9,10]。FASN過度表達促進腫瘤細胞增殖并增加轉(zhuǎn)移性，而抑制FASN在體內(nèi)和體外均可以選擇性誘導人癌細胞的凋亡，并且對正常細胞的影響極?。▓D2）[11]。
脂質(zhì)代謝在癌癥的物質(zhì)、能量以及信號傳導中的重要性被逐漸闡明，也為更精準的用來治療癌癥提供支持。2021年2月24日，來自美國St Jude Children’s Research Hospital的遲洪波教授團隊在Nature上發(fā)表題為《Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours》的文章，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T cells, Treg細胞）通過FASN介導的脂質(zhì)合成通路來維持其在腫瘤微環(huán)境中的功能狀態(tài)，這為FASN作為腫瘤免疫治療新分子靶點提供了新的有力證據(jù)[12]。
Treg細胞是機體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮免疫負調(diào)控的一類T細胞，在腫瘤微環(huán)境中會阻礙機體的抗腫瘤免疫反應，降低免疫治療的效果。腫瘤組織中的Treg細胞中，脂質(zhì)代謝通路，尤其調(diào)控脂質(zhì)合成通路的重要轉(zhuǎn)錄因子——SREBPs靶標基因明顯富集。Treg細胞中SCAP/SREBP的缺失能顯著抑制腫瘤的生長，也并不會帶來明顯的自身免疫炎癥副作用。深入的機制研究表明這是通過SCAP/SREBP缺失導致脂肪酸合成代謝通路被抑制來發(fā)揮作用的。在腫瘤微環(huán)境中，脂質(zhì)幾乎被腫瘤細胞獲得，因此Treg細胞只能依靠細胞內(nèi)FASN進行脂質(zhì)的從頭合成。抑制FASN介導的脂肪酸合成通路可以抑制Treg細胞的功能成熟，降低Treg對免疫治療的抑制。
持續(xù)深入的FASN作用機制研究，明確了靶向FASN在抗腫瘤治療中的分子機制，支持進一步的抗腫瘤藥物研發(fā)與合成。
ASC40（TVB-2640）聯(lián)合貝伐珠單抗治療膠質(zhì)母細胞瘤取得重大進展
既往關于TVB-2640在轉(zhuǎn)移性/晚期實體瘤（包括非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）中進行的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，TVB-2640抑制FASN活性，殺死腫瘤細胞并減少腫瘤的生長[13]。復發(fā)性GBM對貝伐珠單抗（BEV）的治療反應維持時間較短，治療失敗后，已無標準的護理。前瞻性單中心Ⅱ期臨床研究納入首次復發(fā)的GBM患者，旨在探索TVB-2640聯(lián)合BEV能否克服耐藥并延長PFS[4]。
研究共計納入25例患者，在第一個周期隨機接受BEV（10 mg/kg，靜脈輸注，每周期第1、15天給藥）聯(lián)合口服TVB-2640（100 mg/2口服，每天1次）治療或BEV單藥治療，此后所有患者均接受BEV聯(lián)合TVB-2640治療，直至發(fā)生明顯治療相關不良反應或疾病進展。主要研究終點為無進展生存（PFS），將BELOB研究中貝伐單抗單藥治療作為歷史對照進行比較。
在療效方面，客觀緩解率（ORR）65%，其中完全緩解20%，部分緩解45%；6個月 PFS率為47%，顯著優(yōu)于歷史對照（P=0.01）。在安全性方面，大多數(shù)不良反應為1或2級，沒有發(fā)生4-5級治療相關不良反應。
這些結(jié)果表明，TVB-2640聯(lián)合貝伐珠單抗治療復發(fā)性GBM耐受性良好，與貝伐珠單抗單藥相比可以顯著改善PFS。
歷經(jīng)3年深入布局，歌禮腫瘤管線厚積薄發(fā)
一直以來，腫瘤都是在醫(yī)學領域一座難以攻克的關隘，雖然對于腫瘤藥物的研發(fā)向來都是全球各大藥企研發(fā)的熱門領域，但臨床上對于腫瘤的治療一直都難以獲得滿足。
自從2018年成功于港交所上市之后，歌禮的研發(fā)管理團隊就已經(jīng)開始著眼研發(fā)用于滿足中國腫瘤患者臨床需求的創(chuàng)新藥?；趯δ[瘤領域的深厚理解，歌禮并未選擇“扎堆“PD-1抗體藥物等高度紅海的熱門靶點，而是另辟蹊徑，將目光投向了腫瘤細胞脂代謝途徑。經(jīng)過大量的前期研究，最終確認了FASN這一脂肪酸代謝通路的關鍵靶點。隨后，歌禮相繼于2019和2020年以股權投資和簽署獨家特許協(xié)議的形式和3-V Biosciences，Inc. （現(xiàn)Sagimet Biosciences，一家專注于通過研發(fā)代謝途徑藥物治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）與腫瘤的生物科技公司）合作，獲得了FASN抑制劑ASC40（TBV2640）以及后續(xù)化合物在NASH及腫瘤等適應癥在大中華區(qū)及部分海外的獨家開發(fā)、制造及商業(yè)化權益。
在推動ASC40用于NASH領域研發(fā)的同時，歌禮也密切關注著其在腫瘤適應癥的研發(fā)進展。隨著近年來FASN在脂代謝抗腫瘤機制上的逐漸明確，特別是2020年ASC40（TVB2640）聯(lián)合貝伐珠單抗在膠母細胞瘤適應癥上的小樣本II期數(shù)據(jù)于ESMO大會亮相，歌禮在腫瘤細胞脂代謝領域潛心布局3年的研發(fā)管線初露崢嶸。根據(jù)公告披露，歌禮未來將持續(xù)加大腫瘤領域研發(fā)管線的投資，除了即將在中國開展針對復發(fā)膠母細胞瘤II期臨床的ASC40，還將繼續(xù)推進作用于腫瘤脂代謝機制途徑的新型FASN抑制劑（ASC60）以及免疫治療途徑的口服PD-L1抑制劑（ASC61及ASC63）的研發(fā)進展，并開展FASN抑制劑聯(lián)合PD-L1用于更多類型腫瘤治療的機制和臨床研究。我們期待在不遠的將來，F(xiàn)ASN系列抑制劑有望成為繼TKI、VEGF和抗體免疫療法之后又一橫跨多癌種、適配多樣化臨床方案的抗腫瘤平臺。
