2021年3月30日，歌禮制藥（1672.HK）發(fā)布2020全年業(yè)績(jī)，其中以FASN抑制劑系列為代表的脂質(zhì)代謝通路和PD-L1小分子口服抑制劑為核心的抗腫瘤管線尤為引人注目。作為一家在抗病毒（乙肝、HIV）和代謝綜合癥領(lǐng)域（NASH）研發(fā)頗有建樹(shù)的創(chuàng)新藥公司，歌禮如何切入競(jìng)爭(zhēng)更為激烈的腫瘤領(lǐng)域成為市場(chǎng)頗為關(guān)心的問(wèn)題。而歌禮的加入，會(huì)對(duì)當(dāng)下的腫瘤研發(fā)產(chǎn)生怎樣的增量呢？全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告（GLOBOCAN）顯示，2020年新發(fā)腫瘤病例1930萬(wàn)，且增速明顯，預(yù)計(jì)至2040年全球腫瘤新發(fā)病例將在2020年基礎(chǔ)上增加47%，增至2840萬(wàn)例。腫瘤已經(jīng)成為全球疾病相關(guān)死亡的主要原因。
對(duì)于各型腫瘤的發(fā)病機(jī)制及抗腫瘤藥物的研發(fā)一直以來(lái)都是醫(yī)學(xué)研究的熱門領(lǐng)域，到目前為止已有超過(guò)200多種抗腫瘤藥物獲批上市，用于治療約40種腫瘤疾病。但通過(guò)對(duì)美國(guó)國(guó)家監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)分析表明，各類腫瘤患者的5年生存率與獲批上市的抗腫瘤藥物數(shù)量的增長(zhǎng)并無(wú)明顯相關(guān)性。
腫瘤治療的發(fā)展仍然有賴于對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步探索。尋找高效低毒，作用靶點(diǎn)明確的抗腫瘤藥物或者有效的聯(lián)合用藥方案是當(dāng)前藥理學(xué)以及臨床治療學(xué)共同關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。
研究者發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤的發(fā)展，腫瘤細(xì)胞能夠進(jìn)行能量代謝重塑。葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝等代謝途徑的改變, 對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移起著非常重要的作用。腫瘤代謝途徑對(duì)腫瘤的治療具有重要作用, 腫瘤代謝途徑的研究已成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)。
腫瘤細(xì)胞中的脂代謝發(fā)生了特異性的變化, 這些改變影響了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化及遷移過(guò)程。抑制脂肪酸合成可以削弱細(xì)胞增殖和存活的能力,而脂肪酸合成酶(fatty acidsynthase, FASN)正是針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性脂肪酸合成的關(guān)鍵。此外它還通過(guò)介導(dǎo)主要致癌途徑的信號(hào)傳導(dǎo)（包括磷脂酰肌醇3'-激酶（PI3K/AKT）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2））和調(diào)節(jié)細(xì)胞機(jī)制（包括自噬、DNA修復(fù)和溶酶體生物發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄）參與了腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞周期調(diào)控，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此抑制FASN的過(guò)度表達(dá)，不僅選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移 ，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且對(duì)于正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響。由此FASN抑制劑成為了腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
圖1 FASN在腫瘤中的分子機(jī)理
FAO：脂肪酸氧化；TFEB：轉(zhuǎn)錄因子EB；PI3K/AKT：磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B;mTOR: 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白；Cav1：小窩蛋白；ATG1：自噬相關(guān)蛋白1；ERK1/2：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2；PARP：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶；(Fatty Acid Synthase: An Emerging Target in Cancer. Molecules 2020, 25, 3935; doi:10.3390/molecules25173935)
將目光關(guān)注到腫瘤治療領(lǐng)域的歌禮制藥（1672.HK），為其創(chuàng)新藥研發(fā)管線中首個(gè)FASN抑制劑（ASC40）選擇了以膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療作為突破口。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科年會(huì)（ESMO）上公布的一項(xiàng)由研究者發(fā)起的應(yīng)用FASN抑制劑TVB-2640（歌禮代號(hào)：ASC40）聯(lián)合貝伐珠單抗用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的II期臨床結(jié)果顯示，該方案的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了65%，其中完全緩解率（CR）20%，部分緩解率（PR）45%；6個(gè)月 PFS率為47%，顯著優(yōu)于歷史對(duì)照（BELOB 16%，P=0.01）。在今年的3月30日，歌禮制藥在公布2020年年報(bào)之際，宣布將加速在腫瘤領(lǐng)域的投資，并計(jì)劃在中國(guó)啟動(dòng)ASC40(TVB-2640)聯(lián)合貝伐珠單抗的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)人群與美國(guó)試驗(yàn)患者人群相同（高級(jí)別星形細(xì)胞瘤首次復(fù)發(fā)患者）。膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員兼秘書(shū)長(zhǎng)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心主任，中國(guó)II期臨床研究的主要研究者李文斌教授在看到了ASC40聯(lián)合貝伐珠單抗在美國(guó)開(kāi)展的II期臨床研究結(jié)果數(shù)據(jù)時(shí)，非常的振奮，并表示對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療，腫瘤代謝途徑干預(yù)和免疫療法是最重要的兩個(gè)研究方向。在腫瘤治療創(chuàng)新藥物研發(fā)的賽道上，而相較于同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越激烈的PD-1/PD-L1、CD19、HER2、VEGF/VEGFR等靶點(diǎn)，F(xiàn)ASN抑制劑的研發(fā)中只有ASC40已經(jīng)開(kāi)始了臨床階段的研究，歌禮顯然已經(jīng)站在了腫瘤脂代謝途徑創(chuàng)新藥研發(fā)的第一隊(duì)列。
表1：TVB2640（ASC40）全球開(kāi)展用于腫瘤治療臨床試驗(yàn)匯總，數(shù)據(jù)來(lái)源于https://clinicaltrials.gov
隨著近年對(duì)于腫瘤代謝研究的深入，已經(jīng)可以區(qū)分腫瘤細(xì)胞中不同的基因突變對(duì)代謝重編程的影響，進(jìn)而可以發(fā)現(xiàn)與這些驅(qū)動(dòng)突變相關(guān)的代謝具有的代謝弱點(diǎn)，而加以精準(zhǔn)治療干預(yù)。將不同基因突變的非小細(xì)胞肺癌株（EGFR、FGFR、KRAS等突變）暴露在一系列的代謝抑制劑中，通過(guò)研究代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，可以確定不同基因型代謝的偏向性，如EGFR活化促進(jìn)絲氨酸和核酸合成，F(xiàn)GFR活化增強(qiáng)有氧糖酵解和乳酸循環(huán)（Identification of metabolicvulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer. Nat Commun.2019 ，10(1):2701）。隨著精準(zhǔn)醫(yī)藥的發(fā)展，患者的基因檢測(cè)已為常態(tài)，根據(jù)不同的基因型的腫瘤對(duì)代謝通路敏感性大數(shù)據(jù)和規(guī)律，聯(lián)合使用代謝通路調(diào)節(jié)藥物，可以提高現(xiàn)有靶向藥物的治療效果。對(duì)于腫瘤微環(huán)境的深入理解，脂質(zhì)代謝通路在腫瘤免疫治療中的機(jī)遇也逐步呈現(xiàn)。2021年2月，美國(guó)St Jude Children’s Research Hospital的遲洪波教授團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表題為《Lipid signalling enforces functionalspecialization of Treg cells in tumours》的文章中報(bào)道，在腫瘤微環(huán)境中，抑制FASN介導(dǎo)的脂肪酸合成通路可以抑制Treg細(xì)胞的功能成熟，在不增加自身免疫炎癥風(fēng)險(xiǎn)的前提下降低Treg細(xì)胞對(duì)免疫治療的抑制。該研究發(fā)現(xiàn)SREBP（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白，sterol-regulatory-element-bindingproteins)在腫瘤中的Treg細(xì)胞表達(dá)上調(diào)。SREBP的活性缺失顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng)（Foxp3CreScapfl/fl試驗(yàn)組，紅色曲線，相對(duì)Foxp3CreScap+/fl，黑色曲線）。SREBP的活性缺失組動(dòng)物使用PD-1抗體后（Foxp3CreScapfl/fl+anti-PD-試驗(yàn)組），可以顯著提高PD-1抗體抑制腫瘤的效果。進(jìn)一步研究表明在瘤內(nèi)Treg細(xì)胞中，SREBP可以激活FASN介導(dǎo)的脂肪酸合成和甲羥戊酸(mevalonate)兩條代謝途徑。因?yàn)槟[瘤微環(huán)境中缺乏脂質(zhì)，Treg細(xì)胞中依賴于FASN進(jìn)行自身脂肪酸合成，以活化和成熟，并幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。而其它器官中的Treg可以不依靠FASN進(jìn)行脂肪酸合成。因此，利用FASN抑制劑，可以選擇性的抑制瘤內(nèi)的Treg，降低免疫抑制，進(jìn)一步提高免疫治療的效果。
圖2 腫瘤內(nèi)Treg脂質(zhì)代謝抑制（紅色）聯(lián)合PD-1抗體抑制腫瘤效果
(Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours. Nature. Vol 591. 11 March 2021)
從歌禮官方發(fā)布的公告可以了解到，歌禮的腫瘤管線包括了腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點(diǎn)抑制劑兩種機(jī)制，四款藥物。其中除了即將在中國(guó)開(kāi)展關(guān)鍵II期臨床研究的ASC40以外，還包括新一代FASN抑制劑ASC60，以及兩款自研的口服PD-L1小分子抑制劑。歌禮的腫瘤管線在亮相之初就在競(jìng)爭(zhēng)激烈的腫瘤領(lǐng)域擁有強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。圖3 歌禮腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品管線
從歌禮在腫瘤領(lǐng)域布局管線的適應(yīng)癥來(lái)看，F(xiàn)ASN系列抑制劑面對(duì)的是不折不扣的“藍(lán)海”市場(chǎng)。《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》（2018版）披露，我國(guó)腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率約為5～8/10萬(wàn)人，但目前尚無(wú)針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)。除了腦膠質(zhì)瘤外，F(xiàn)ASN抑制劑還有望應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等多種在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中高度表達(dá)FASN實(shí)體腫瘤的潛力，應(yīng)用市場(chǎng)具備極大的擴(kuò)容空間。而且FASN抑制劑主要針對(duì)腫瘤的脂質(zhì)代謝通路進(jìn)行干預(yù)，和目前主流的抗血管生成（Angiogenesis）、腫瘤靶向治療、免疫療法等具備聯(lián)用基礎(chǔ)。目前已經(jīng)有較多體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)ASN抑制劑和其他機(jī)制聯(lián)用，抑制腫瘤效果較單藥更為顯著。而ASC40和BEV聯(lián)用的II期數(shù)據(jù)也為這一方向提供了寶貴的臨床支持，如能FASN抑制劑系列成功商業(yè)化，可通過(guò)和現(xiàn)有不同機(jī)制抗腫瘤藥物聯(lián)用，獲得更廣闊的商業(yè)化空間，紅海不紅。除此之外，極強(qiáng)的研發(fā)執(zhí)行力也是歌禮布局腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)的核心要素。歌禮曾經(jīng)僅用33個(gè)月 即實(shí)現(xiàn)了從一款藥物的IND獲批到收獲新藥證書(shū)。董事長(zhǎng)吳勁梓博士和CSO何菡萏博士在腫瘤領(lǐng)域深耕多年，具備領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)力腫瘤市場(chǎng)的戰(zhàn)略眼光和能力。我們期待歌禮能再接再厲，將FASN乃至脂質(zhì)代謝通路研究盡早推進(jìn)至商業(yè)化階段，惠及廣大癌癥患者。
