嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T，Chimeric antigen receptor T-cell therapy）是一種當(dāng)前相對(duì)比較新的療法，目前已經(jīng)獲批用于治療多種惡性B細(xì)胞白血病和淋巴瘤，許多患者都對(duì)CAR-T療法的反應(yīng)強(qiáng)烈，然而僅有一小部分患者會(huì)產(chǎn)生較短暫的反應(yīng)，而且這類患者病情進(jìn)展很快，不幸的是，目前研究人員還不能完全理解這些患者的疾病為何會(huì)發(fā)生進(jìn)展。
近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Proceedings of the Royal Society B：Biological Sciences上的研究報(bào)告中，來自H. Lee Moffitt癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究利用數(shù)學(xué)模型解釋了為何CAR-T細(xì)胞僅在部分患者機(jī)體中能發(fā)揮療效。
CAR-T細(xì)胞療法是一種個(gè)性化的免疫療法，其能利用患者自身的T細(xì)胞來靶向作用癌細(xì)胞，研究人員從患者身上采集T細(xì)胞，隨后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾來為其添加能靶向作用癌細(xì)胞的特異性受體?；颊邥?huì)接受化療來進(jìn)行淋巴消耗從而降低其機(jī)體中現(xiàn)存的一些正常免疫細(xì)胞，進(jìn)而就能幫助輸注回患者機(jī)體中的CAR-T細(xì)胞在其機(jī)體中的擴(kuò)張，當(dāng)CAR-T細(xì)胞進(jìn)入患者體內(nèi)后就會(huì)開始發(fā)揮作用并攻擊腫瘤組織。
如今研究人員利用數(shù)學(xué)建模的手段就能幫助預(yù)測(cè)當(dāng)被輸注回患者機(jī)體后CAR-T細(xì)胞的行為方式，然而并沒有研究分析正常T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞之間的相互作用到底是如何影響患者所接受療法的動(dòng)態(tài)學(xué)變化的。尤其是非線性的T細(xì)胞動(dòng)力學(xué)因素如何改善療法成功的幾率，這項(xiàng)研究中，研究人員利用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型將臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合從而就能解決這些未知的因素和問題。
研究者指出，CAR-T細(xì)胞能夠非常有效地發(fā)揮作用，因?yàn)楫?dāng)其被輸注回患者體內(nèi)后其就能快速擴(kuò)增。然而，這些被改造修飾后的T細(xì)胞能與患者體內(nèi)現(xiàn)存的正常T細(xì)胞相互競(jìng)爭(zhēng)，這或許就會(huì)限制其擴(kuò)張的能力。醫(yī)學(xué)博士Frederick Locke說道，療法的成功依賴于CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)繁殖的能力，而這直接取決于在CAR-T細(xì)胞被輸注回患者體內(nèi)之前機(jī)體減少正常T細(xì)胞的淋巴消耗的能力。
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在這種新型模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤的根除或許是一種隨機(jī)但又潛在的高概率事件。盡管患者的治療存在一定的隨機(jī)性，但他們的研究依然表明，患者至于的事件和概率的差異主要是由患者和疾病因素之間的差異性所決定的。而且利用該模型進(jìn)行研究后，研究人員還證實(shí)，患者的治愈往往發(fā)生在早期，即在CAR-T細(xì)胞數(shù)量下降之間的20-80天內(nèi)，而疾病的進(jìn)展往往趨向于在治療后的200-500天的更廣泛的時(shí)間范圍內(nèi)。
這一模型還能幫助研究人員測(cè)試新型療法的治療效果或者幫助更加完善臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。比如，研究人員利用這一模型進(jìn)行研究證明，另一輪的CAR-T細(xì)胞療法或許需要第二次的化療淋巴消耗來改善患者的治療效果。
最后研究者Philipp Altrock博士表示，我們所開發(fā)的模型證實(shí)了這樣一種假設(shè)，即足夠的淋巴消耗或許是決定患者機(jī)體持久反應(yīng)率的重要因素。改善CAR-T細(xì)胞的適應(yīng)性來使其在體內(nèi)更容易地?cái)U(kuò)張且存活地更久，或許就能增加患者機(jī)體反應(yīng)的可能性和持久性。后期研究人員還將繼續(xù)深入研究探索利用這一數(shù)學(xué)模型來分析癌癥患者接受CAR-T細(xì)胞療法的動(dòng)態(tài)學(xué)變化。
參考資料：
【1】Gregory J. Kimmel，F(xiàn)rederick L. Locke，Philipp M. Altrock. The roles of T cell competition and stochastic extinction events in chimeric antigen receptor T cell therapy， Proceedings of the Royal Society B：Biological Sciences (2021). DOI：10.1098/rspb.2021.0229
【2】Researchers use mathematical modeling to analyze dynamics of CAR T-cell therapy by H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute
