揚(yáng)帆出海，PD-1之爭(zhēng)一觸即發(fā)禮來推動(dòng)信迪利單抗走向海外市場(chǎng)
3月1日開始，新版醫(yī)保目錄正式執(zhí)行，4款國(guó)產(chǎn)PD-1在醫(yī)保準(zhǔn)入賽道基本走到了同一起點(diǎn)，不止步于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，國(guó)產(chǎn)PD-1也紛紛開始了揚(yáng)帆出海的新旅程。3月21日上海，禮來與信達(dá)生物宣布達(dá)伯舒?（信迪利單抗注射液）非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線治療新適應(yīng)癥正式上市。在發(fā)布會(huì)后，禮來中國(guó)總裁兼總經(jīng)理季禮文就雙方的合作以及就信迪利單抗注射液未來的戰(zhàn)略考慮接受了賽柏藍(lán)的專訪。2021年2月2日，禮來與信達(dá)生物聯(lián)合開發(fā)的信迪利單抗注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(nsqNSCLC)的一線治療的新適應(yīng)癥正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。這是達(dá)伯舒繼2018年12月首次獲得NMPA批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤后，所獲批的第二項(xiàng)適應(yīng)癥。此前，禮來正式宣布將把其與信達(dá)生物合作開發(fā)的信迪利單抗注射液正式從中國(guó)推向海外市場(chǎng)，主要涉及北美、歐洲以及其他地區(qū)。2019年，信迪利單抗注射液（10ml:100mg）從7838元降價(jià)到2843元，降幅超過60%，推動(dòng)用于經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥進(jìn)入醫(yī)保，成為首個(gè)進(jìn)入國(guó)內(nèi)醫(yī)保的PD-1產(chǎn)品。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授在上述發(fā)布會(huì)上表示，最初進(jìn)口的PD-1抗癌藥在中國(guó)獲得一線治療肺癌適應(yīng)癥時(shí)，價(jià)格近4萬元/月，只有5%左右的肺癌患者可以用到這類創(chuàng)新藥。如今隨著國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑獲批肺癌適應(yīng)癥，并通過醫(yī)保談判進(jìn)入醫(yī)保，預(yù)計(jì)在兩三年惠及超50%的中國(guó)肺癌患者，尤其是讓中低收入的肺癌患者，可以真正體驗(yàn)到一線化療+免疫治療的最新治療方案。就海外市場(chǎng)的定價(jià)策略，季禮文在專訪中對(duì)賽柏藍(lán)表示，由于該產(chǎn)品尚未在海外市場(chǎng)獲得監(jiān)管審批，審批后才能做定價(jià)，所以目前為止沒有形成定價(jià)策略。
（禮來中國(guó)總裁兼總經(jīng)理季禮文）
至此，四大國(guó)產(chǎn)PD-1均開啟了海外市場(chǎng)的商業(yè)化征程。
禮來有望開拓肺癌領(lǐng)域影響力
事實(shí)上，早在去年8月，禮來就獲得了信達(dá)生物授予的信迪利單抗在中國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家許可，禮來方面表示將把這款產(chǎn)品帶給全球患者。追溯起來，禮來與信達(dá)生物的合作最早于2015年3月達(dá)成。根據(jù)雙方的合作條款，禮來制藥和信達(dá)生物將在中國(guó)共同開發(fā)和商業(yè)化包括達(dá)伯舒?（信迪利單抗注射液）在內(nèi)的腫瘤藥物。禮來與信達(dá)生物合作的范圍涵蓋新藥研發(fā)，臨床研究，生產(chǎn)質(zhì)量和市場(chǎng)銷售，有評(píng)論指出雙方已建立起一個(gè)由中國(guó)創(chuàng)新藥企與全球制藥巨頭之間的全面戰(zhàn)略合作——這也被稱為迄今為止中國(guó)生物制藥企業(yè)與跨國(guó)藥企之間最大的合作之一。就雙方的聯(lián)姻，季禮文對(duì)賽柏藍(lán)說道，整個(gè)過程中雙方企業(yè)都是緊密合作，包含了從一開始研發(fā)到之后的商業(yè)化銷售。從一開始兩家公司就一起參與到了臨床開發(fā)，比如說臨床研究的設(shè)計(jì)以及一些數(shù)據(jù)的評(píng)審等，此外雙方公司通過一起合作，來確保臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及臨床試驗(yàn)的質(zhì)量可以獲得中國(guó)監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)，之后兩家公司也會(huì)共同來推動(dòng)達(dá)伯舒的商業(yè)銷售。季禮文進(jìn)一步表示，腫瘤是禮來非常重要的戰(zhàn)略疾病領(lǐng)域之一，此次達(dá)伯舒肺癌適應(yīng)癥的獲批將幫助禮來進(jìn)一步提高在肺癌領(lǐng)域的影響力。達(dá)伯舒對(duì)禮來中國(guó)來說將是最重要的產(chǎn)品，也是未來其在中國(guó)業(yè)務(wù)發(fā)展的重點(diǎn)。此外不僅是中國(guó)市場(chǎng)，對(duì)于禮來全球，這個(gè)產(chǎn)品也將是重點(diǎn)關(guān)注的產(chǎn)品。目前，信迪利單抗另有三項(xiàng)新增適應(yīng)癥申請(qǐng)("sNDA")已獲NMPA受理審評(píng)。同時(shí)還有超過二十多個(gè)臨床研究（其中10多項(xiàng)是注冊(cè)臨床試驗(yàn)）正在進(jìn)行，以評(píng)估信迪利單抗在各類實(shí)體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。肺癌是目前中國(guó)發(fā)病率和死亡率排名第一的惡性腫瘤，可謂深耕腫瘤領(lǐng)域藥企的兵家必爭(zhēng)之地。據(jù)賽柏藍(lán)查詢，除了信迪利單抗，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗均已獲批聯(lián)合化療治療肺癌的適應(yīng)癥。
PD-1開啟萬元價(jià)格時(shí)代
據(jù)悉，信迪利單抗注射液的臨床研究工作，也在全球同步開展中。臨床研究的多地開展以及對(duì)外尋求商業(yè)化合作，是國(guó)內(nèi)的PD-1玩家都在嘗試的品種培育路徑。西南證券杜向陽團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在國(guó)內(nèi)PD-1單抗競(jìng)爭(zhēng)激烈，價(jià)格下行的情況下，開發(fā)海外權(quán)益lisence out不失為較好的出路。借助合作方在海外成熟的銷售渠道，國(guó)內(nèi)藥企或有機(jī)會(huì)分享全球PD-1單抗市場(chǎng)。2020年底的醫(yī)保談判開啟了PD-1產(chǎn)品的萬元價(jià)格時(shí)代。在2020年12月的價(jià)格談判中：恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗價(jià)格降幅達(dá)到85%，四大適應(yīng)癥全部進(jìn)入醫(yī)保；百濟(jì)神州替雷利珠單抗價(jià)格降幅達(dá)到80%，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌兩項(xiàng)適應(yīng)癥納入醫(yī)保支付；君實(shí)生物特瑞普利單抗價(jià)格降幅超70%，是新版目錄中唯一用于黑色素瘤治療的PD-1產(chǎn)品。有分析指出，按照醫(yī)保報(bào)銷70%-80%來計(jì)算，三家PD-1產(chǎn)品年度治療費(fèi)用的支付范圍在0.9-2.2萬元左右。加上年支付價(jià)格約為2.9萬元的信達(dá)醫(yī)藥信迪利單抗，PD-1產(chǎn)品正式進(jìn)入萬元時(shí)代。廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授在上述發(fā)布會(huì)上指出，“我們中國(guó)的抗腫瘤藥物特別是PD-1類藥物的價(jià)格目前在全球?qū)儆谕莸?，但免疫治療領(lǐng)域卻幾乎和全球最優(yōu)秀的臨床研究同步?！?/span>值得注意的是，雖然跨國(guó)藥企PD-1還沒有加入進(jìn)醫(yī)保的價(jià)格戰(zhàn)，但是在國(guó)產(chǎn)PD-1的降價(jià)潮之下，默沙東和百時(shí)美施貴寶也開始做出應(yīng)對(duì)。2020年醫(yī)保談判結(jié)果公布的同日，默沙東宣布自2021年1月1日起，對(duì)首次使用帕博利珠單抗的患者，保持原有“買2贈(zèng)2”的捐贈(zèng)計(jì)劃并將后續(xù)捐贈(zèng)擴(kuò)展至“2+N”，但患者累計(jì)使用量最多不得超過24個(gè)月。相比此前兩年費(fèi)用57萬元，降價(jià)幅度達(dá)到75%。無獨(dú)有偶，百時(shí)美施貴寶也增加了贈(zèng)藥數(shù)量，納武利尤單抗由原來的“首次3+3，后續(xù)3+4循環(huán)”調(diào)整為年度“3+3，后續(xù)3+X”。在新方案下，患者年自付比例較上市價(jià)格最高降幅超75%，基本追趕上了國(guó)產(chǎn)PD-1進(jìn)醫(yī)保的降幅。
4款國(guó)產(chǎn)PD-1揚(yáng)帆出海
根據(jù)目前公開的數(shù)據(jù)，信達(dá)生物未經(jīng)審計(jì)的PD-1銷售收入達(dá)到22億元，處于領(lǐng)先地位；君實(shí)生物2020年?duì)I收達(dá)15.9億元，同比大幅增長(zhǎng)105.77%，其中PD-1貢獻(xiàn)了主要收入；百濟(jì)神州2020年的PD-1銷售收入為10.55億元；至于未公布銷量的恒瑞的PD-1，有預(yù)測(cè)銷量可能在40億-50億元之間。據(jù)賽柏藍(lán)梳理，除了信迪利單抗的醫(yī)保報(bào)銷將于2021年12月31日到期外，其余3款國(guó)產(chǎn)PD-1的醫(yī)保報(bào)銷時(shí)期一直持續(xù)到2022年12月31日。隨著3月1日，新版醫(yī)保目錄的正式落地，上述幾款國(guó)產(chǎn)PD-1也將迎來新一輪的以價(jià)換量，至于在醫(yī)保的加持下，它們將給出怎樣的市場(chǎng)表現(xiàn)，業(yè)內(nèi)也是十分期待。除了腰斬式降價(jià)進(jìn)醫(yī)保外，國(guó)產(chǎn)PD-1也不約而同的走向了出海之路。在日前的公告中，君實(shí)生物表示已經(jīng)與Coherus公司達(dá)成11.1億美元的商業(yè)化合作，后者將負(fù)責(zé)特瑞普利單抗在美國(guó)和加拿大的開發(fā)和商業(yè)化；至于海外布局方面，目前特瑞普利單抗有包含尿路上皮癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等在內(nèi)30項(xiàng)臨床研究正在全球開展，其中包括15項(xiàng)關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)。君實(shí)生物也表示，未來兩年將計(jì)劃向FDA提交更多新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，用于治療包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種罕見和高發(fā)癌癥。目前，君實(shí)生物已經(jīng)向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于鼻咽癌治療的BLA，繼首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1之外，特瑞普利單抗成為了首個(gè)向FDA遞交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。值得注意的是，除了海外市場(chǎng)的布局，為了進(jìn)一步開發(fā)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，君實(shí)生物已經(jīng)與阿斯利康達(dá)成合作，希望借助阿斯利康的縣域市場(chǎng)，讓特瑞普利單抗進(jìn)一步下沉。2021年1月，百濟(jì)神州與諾華就替雷利珠單抗在多個(gè)國(guó)家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達(dá)成22億美元的授權(quán)合作。另有數(shù)據(jù)顯示，替雷利珠單抗是最早在海外開展臨床試驗(yàn)且目前擁有全球臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的國(guó)產(chǎn)PD-1 單抗，目前共有15項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)在全球展開。僅在美國(guó)，替雷利珠單抗就有6項(xiàng)不同適應(yīng)癥在進(jìn)行第三階段的關(guān)鍵性臨床，包括2線非小細(xì)胞肺癌、1線肝細(xì)胞癌、1線胃癌、1線食管鱗狀細(xì)胞癌等。2020年4月，恒瑞醫(yī)藥通過公告表示，已經(jīng)將卡瑞利珠項(xiàng)目有償許可給韓國(guó)生物制藥公司CrystalGenomics，后者獲得卡瑞利珠在韓國(guó)的獨(dú)家臨床開發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)銷售的權(quán)利。此外，恒瑞也在布局國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn)。2019年4月，恒瑞發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA已完成卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細(xì)胞癌的國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)研究的安全性審查，同意即將開展的III期臨床試驗(yàn)，并在無進(jìn)展生存期期中分析結(jié)果達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，提前申報(bào)生產(chǎn)。就國(guó)產(chǎn)PD-1走向海外市場(chǎng)，季禮文在賽柏藍(lán)的專訪中表示，“從禮來的角度看，整個(gè)PD-1、PD-L1免疫市場(chǎng)非常巨大，也看到很多企業(yè)在海外市場(chǎng)上尋找合作伙伴進(jìn)行推廣。但是我認(rèn)為一個(gè)藥要想成功，一開始就要大家緊密合作，而不是說達(dá)伯舒這個(gè)藥品最后一分鐘才想到是不是要在海外市場(chǎng)上尋找合作伙伴”。
泡沫之下，藥企憑何制勝市場(chǎng)
據(jù)西南證券不完全統(tǒng)計(jì)，全球在研PD-1/PD-L1已經(jīng)有約154個(gè)，中國(guó)企業(yè)參與的合作研發(fā)超過半數(shù)，目前在中國(guó)上市的PD-1/PD-L1產(chǎn)品已經(jīng)有8款。全國(guó)人大代表、江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)有限公司前董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)也在日前指出：PD-1是最典型的、重復(fù)最多的例子——因?yàn)镻D-1涉及的適應(yīng)癥最廣，市場(chǎng)也最急需，企業(yè)積極性很高，加上資本的推波助瀾，PD-1的泡沫炒得很高。不過近日也傳出了一些PD-1市場(chǎng)有所冷卻的信號(hào)——默沙東、百時(shí)美施貴寶、羅氏均被傳出在國(guó)外撤銷了PD-1產(chǎn)品的相關(guān)適應(yīng)癥。3月4日晚，百奧泰宣布終止兩款在研新藥的臨床試驗(yàn)，其中一款正是PD-1。資料顯示，該P(yáng)D-1處于臨床二期階段，截至2020年底，百奧泰在該P(yáng)D-1研發(fā)項(xiàng)目累計(jì)投入已達(dá)到5197.45萬元。除了臨床試驗(yàn)慘遭折戟外，百奧泰還在公告中提到，“PD-1單抗的研發(fā)賽道已經(jīng)變得擁擠......為合理配置公司研發(fā)資源，聚焦研發(fā)管線中的優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目，決定終止上述臨床試驗(yàn)?！?/span>除了中途退出的玩家外，仍在市場(chǎng)上一較高下的PD-1又該如何發(fā)力？有分析指出，獲批大適應(yīng)癥、進(jìn)入醫(yī)保以及完善的商業(yè)推廣團(tuán)隊(duì)是PD-1大品種的必備特征。就此，季禮文在專訪中向賽柏藍(lán)指出，一個(gè)廣的適應(yīng)癥對(duì)于PD-1免疫療法的藥物來說是成功的關(guān)鍵因素，因?yàn)檫m應(yīng)癥越多，它成功的概率也多。進(jìn)一步來看，在開拓適應(yīng)癥的過程中，也要呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。關(guān)于醫(yī)保準(zhǔn)入，的確醫(yī)保準(zhǔn)入對(duì)于藥品成功起到至關(guān)重要的作用。禮來和信達(dá)始終秉著開放態(tài)度，更加積極配合政府做好醫(yī)保談判準(zhǔn)備工作。最后他認(rèn)為商業(yè)化團(tuán)隊(duì)還是其次的，最重要的是做好醫(yī)生教育。當(dāng)然教育是基于產(chǎn)品到底是不是出色，也是基于循證醫(yī)學(xué)，之后才是快速響應(yīng)的成熟的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，比如說做好最后一公里的醫(yī)院進(jìn)藥等。吳一龍教授也提到，醫(yī)保政策從出來到落地往往還有一個(gè)時(shí)間差，如何盡快縮短其中的時(shí)間差，也是目前需要重視的一個(gè)重要問題。無論是斷腕式降價(jià)進(jìn)醫(yī)保、還是不斷鎖定大適應(yīng)癥的孤注一擲，亦或是尋求合作出海遠(yuǎn)航，可以說，對(duì)于國(guó)產(chǎn)PD-1們，走向藥王的道路都注定不會(huì)輕松。
