潛在活性優(yōu)于PD-1？這家公司找到了免疫治療新靶點(diǎn)

KSQ的CRISPRomics技術(shù)平臺利用一套專有的CRISPR-Cas9工具，以更高的精度和更大的工業(yè)化規(guī)模，研究每個(gè)人類基因與疾病之間的特異性關(guān)系。

CPISPR-Cas9是細(xì)菌和古細(xì)菌為應(yīng)對病毒和質(zhì)粒的不斷攻擊而演化來的適應(yīng)性免疫防御，用來對抗入侵的病毒及外源DNA。CPISPR-Cas9可應(yīng)用于基因編輯，把一段作為引導(dǎo)工具的RNA導(dǎo)入DNA，并在此處切斷或做出改變。

KSQ利用該系統(tǒng)，對600多個(gè)癌癥模型中20000個(gè)人類基因的功能進(jìn)行了篩選，建成了一個(gè)龐大的數(shù)據(jù)庫，使公司能夠確定治療癌癥和自身免疫性疾病的最佳基因靶點(diǎn)。

來源：KSQ Therapeutics官網(wǎng)

KSQ Therapeutics是美國馬薩諸塞州的一家生物制藥公司，成立于2015年，致力于開發(fā)以腫瘤和免疫為重點(diǎn)的治療癌癥的候選藥物。

KSQ基于Tim Wang博士的技術(shù)創(chuàng)立，他發(fā)明了一種突破性的功能基因組學(xué)技術(shù)，利用CRISPR-Cas9系統(tǒng)構(gòu)建全基因組單向?qū)NA（sgRNA）庫，篩選可以用于癌癥靶向治療的基因。Tim Wang曾入選2017年《福布斯》雜志“30 under 30”榜單。

此外，創(chuàng)始人之一的David Sabatini是麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授、科赫癌癥綜合研究所成員，2016年當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士，共發(fā)表120多篇SCI論文。

2021年1月，KSQ宣布任命Qasim Razvi為首席執(zhí)行官，并加入公司董事會。此前，他是一家制藥公司Kiniksa Pharmaceuticals的運(yùn)營高級副總裁和首席商務(wù)官，在生物制藥行業(yè)具有豐富的管理經(jīng)驗(yàn)。

KSQ-4279是KSQ在進(jìn)行的USP1抑制劑項(xiàng)目的臨床候選者。USP1(泛素特異性肽酶1）可通過促進(jìn)DNA修復(fù)來幫助癌細(xì)胞存活。USP1抑制劑可抑制癌癥細(xì)胞DNA修復(fù)過程，從而促使癌細(xì)胞衰亡。

2020年10月24日，KSQ 在第32屆EORTC-NCI-AACR分子靶點(diǎn)和癌癥治療研討會（ENA 2020）上宣布，臨床前數(shù)據(jù)顯示，其USP1抑制劑候選項(xiàng)目KSQ-4279可增強(qiáng)PARP抑制劑的療效。

在多種卵巢癌和三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中，KSQ-4279 聯(lián)合PARP抑制劑奧拉帕利（Lynparza ）比單獨(dú)使用其中任一種藥物都更加有效。

PARP（poly ADP-ribose polymerase）是一種DNA修復(fù)酶，在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。PARP和BRCA是細(xì)胞內(nèi)兩種重要的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，前者主要是修復(fù)DNA單鏈損傷，后者主要修復(fù)DNA雙鏈損傷，共同保證細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷得到及時(shí)修復(fù)而避免癌變。

PARP抑制劑是第一種成功利用合成致死概念獲得批準(zhǔn)在臨床使用的抗癌藥物。該抑制劑可以通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，成為治療卵巢癌等腫瘤的靶向新藥。

健康細(xì)胞內(nèi)存在多條修復(fù)DNA的信號通路，因此僅抑制PARP對其影響不大。但攜帶BRCA1/2突變和其他同源重組修復(fù)缺陷（HRD）的癌癥患者體內(nèi)發(fā)生基因突變，破壞了其它DNA修復(fù)通路，因此對同樣能阻礙DNA修復(fù)的PARP抑制劑尤其敏感。

然而，并不是所有攜帶BRCA1/2突變或其它同源重組缺陷的癌癥患者都能響應(yīng)PARP抑制劑，且一些最初響應(yīng)PARP抑制劑的患者逐漸也會發(fā)展出耐藥性。為了擴(kuò)大PARP抑制劑的效用，KSQ采用了聯(lián)合療法。

KSQ的首席科學(xué)官 Frank Stegmeier表示，與PARP抑制劑相比，KSQ-4279抑制了不同但互補(bǔ)的DNA修復(fù)通路。在BRCA缺陷臨床前模型中，無論是單藥治療，還是與PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合，KSQ-4279都表現(xiàn)出了劑量依賴性腫瘤生長抑制作用，顯示出治療卵巢癌和三陰性乳腺癌(TNBC)的潛力。

KSQ有信心將KSQ-4279應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，計(jì)劃將于今年提交新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）。

免疫成為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種腫瘤治療模式。免疫療法通過恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤。免疫細(xì)胞治療是免疫療法中較活躍的一個(gè)分支，目前的免疫細(xì)胞療法有CAR-T、TCR-T以及由美國科研人員牽頭的TIL療法等。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）是離開血液循環(huán)，遷移到腫瘤附近的淋巴細(xì)胞。這些淋巴細(xì)胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細(xì)胞，是“攻打”變異細(xì)胞的最強(qiáng)免疫細(xì)胞。TIL細(xì)胞可以殺傷癌細(xì)胞，但具有殺傷性的T細(xì)胞數(shù)量較少，而且還會受到腫瘤微環(huán)境、PD-1的限制。

TIL細(xì)胞治療是從手術(shù)切除的腫瘤組織中分離出TIL細(xì)胞，在體外進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增，然后在患者化療后輸回他們體內(nèi)，輸回患者體內(nèi)的TIL細(xì)胞可以存活很長時(shí)間。這類療法擁有30多年的歷史，最早用于惡性黑色素瘤，近年來在乳腺癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中都體現(xiàn)出較好的療效。

2020年2月，KSQ在多基因組規(guī)模的體內(nèi)T細(xì)胞篩查過程中，使用CRISPRomics發(fā)現(xiàn)了潛在活性優(yōu)于PD-1的基因靶點(diǎn)CT-1，可用于開發(fā)工程化腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（eTIL）療法。KSQ-001是該公司eTIL療法方面候選細(xì)胞治療產(chǎn)品。

PD-1又稱程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。通過向下調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對人體細(xì)胞的反應(yīng)，以及通過抑制T細(xì)胞炎癥活動(dòng)來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并促進(jìn)自身耐受。這可以預(yù)防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。

CT-1編輯的T細(xì)胞在人體內(nèi)的抗腫瘤活性增加了10倍，而且CT-1編輯的TIL細(xì)胞能夠促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌。

2019年10月，KSQ與生物技術(shù)公司CRISPR宣布一項(xiàng)許可協(xié)議。CRISPR 是生物技術(shù)行業(yè)內(nèi)一家領(lǐng)先的基因編輯公司，利用其專有的 CRISPR-Cas9 平臺開發(fā)針對嚴(yán)重疾病的變革性基因藥物。

根據(jù)該協(xié)議，CRISPR公司獲得KSQ某些非獨(dú)家知識產(chǎn)權(quán)（IP），可使用通過KSQ專有的CRISPRomics系統(tǒng)確定的基因靶點(diǎn)。KSQ獲得CRISPR公司的非獨(dú)家IP，可用CPISPR的專有編輯技術(shù)來編輯基因靶點(diǎn)，作為其當(dāng)前和未來eTIL計(jì)劃的一部分。

此外，在2021年1月，KSQ與日本武田制藥（Takeda）公司結(jié)成戰(zhàn)略合作關(guān)系，共同研究、開發(fā)和商業(yè)化新型免疫腫瘤療法。KSQ 授予武田獨(dú)家的全球版稅許可證，用于開發(fā)、制造和商業(yè)化通過 CRISPRomics 平臺確定的細(xì)胞和非細(xì)胞治療產(chǎn)品。這筆交易包括KSQ先前確定和驗(yàn)證的兩個(gè) T 細(xì)胞目標(biāo)，并有可能另外引入兩個(gè) T 細(xì)胞目標(biāo)。兩家公司還將合作開發(fā)可以調(diào)節(jié)自然殺傷（NK）細(xì)胞靶點(diǎn)的治療方法。

“KSQ的CRISRomics平臺是一項(xiàng)強(qiáng)大的技術(shù)，幫助我們根據(jù)我們的免疫腫瘤學(xué)戰(zhàn)略確定新的目標(biāo)。”武田腫瘤藥物研發(fā)和免疫學(xué)部門負(fù)責(zé)人Lo?c VINCENT介紹道。

2017年10月2日，KSQ宣布進(jìn)行B輪融資，F(xiàn)lagship Pioneering聯(lián)合Polaris Partners、ARCH Venture Partners和Alexandria Real Estate Equities進(jìn)行投資，總金額達(dá)7600萬美元。

2018年9月28日，KSQ宣布進(jìn)行C輪融資，本輪投資者為包括Flagship Pioneering在內(nèi)的8家公司，總金額為8000萬美元。KSQ將用這筆資金來推動(dòng)其藥物項(xiàng)目KSQ-4279進(jìn)入臨床階段。

TIL療法與CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法的區(qū)別在于，T細(xì)胞不需要經(jīng)過基因工程的改造。TIL療法由靶向癌細(xì)胞中多種抗原的T細(xì)胞組成，因此可以通過多個(gè)靶點(diǎn)對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。而CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法通常只能靶向一個(gè)抗原，這讓癌細(xì)胞更容易對它們產(chǎn)生抗性。與CAR-T，TCR-T相比，TIL療法具有多靶點(diǎn)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，對于治療難治性實(shí)體瘤很有幫助。

Lovance Biotherapeutics是美國一家已上市的生物技術(shù)公司，較早提出TIL療法。其自主研發(fā)的創(chuàng)新T細(xì)胞免疫療法LN-145已經(jīng)獲得美國FDA的突破性療法認(rèn)定。FDA已批準(zhǔn)LN-145的快速通道，用于治療在化療期間或化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性或持續(xù)性宮頸癌患者。

該公司針對黑色素瘤的lifeleucel療法將在今年遞交上市申請，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于治療實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，給癌癥患者帶來巨大的獲益。

北京卡替醫(yī)療（Chineo）有限公司是CAR-T免疫療法領(lǐng)域的領(lǐng)先企業(yè)，自主研發(fā)了超級TIL療法。

與美國傳統(tǒng)的TIL療法不同，超級TIL療法（Super TIL）是將TIL從患者血液中提取出來后，用專利技術(shù)在體外進(jìn)行基因改造，制備成“超級TIL”細(xì)胞。這部分TIL細(xì)胞擁有攻克腫瘤微環(huán)境障礙的能力，以及在體內(nèi)近乎無限復(fù)制擴(kuò)增的能力。然后再將“超級TIL”細(xì)胞回輸給病人，對腫瘤進(jìn)行靶向殺傷。

2020年8月7日，由第二屆中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）理事長李進(jìn)教授主持的一項(xiàng)不限癌種、多中心的治療實(shí)體瘤的細(xì)胞治療臨床研究項(xiàng)目在上海東方醫(yī)院正式啟動(dòng)，本次臨床研究應(yīng)用的正是卡替公司的“超級TIL”細(xì)胞。

在黑色素瘤和宮頸癌之外，TIL療法針治療其它類型癌癥的成功率并不高，可能還是因?yàn)閺幕颊吣[瘤組織中收集的TIL中，能夠殺傷癌細(xì)胞的T細(xì)胞很少。但如果要對TIL進(jìn)行篩選測序，又會延長治療時(shí)間。KSQ基于CT-1靶點(diǎn)的eTIL療法，能夠提高T細(xì)胞抗腫瘤活性，或許會給TIL技術(shù)領(lǐng)域帶來新的機(jī)遇。

Flagship是一家成立于2000年的風(fēng)險(xiǎn)投資公司，投資領(lǐng)域主要在生物科技、醫(yī)療保健、信息技術(shù)領(lǐng)域。自2000年成立以來，該公司已經(jīng)發(fā)起和培育了100多家科學(xué)企業(yè)。到目前為止，公司得到了超過30億美元的總資本承諾。