在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自新加坡和英國(guó)的研究人員證實(shí)人類(lèi)信號(hào)蛋白白細(xì)胞介素11（IL-11）對(duì)人類(lèi)肝臟細(xì)胞有破壞作用，這推翻了之前的假設(shè)，即它可以幫助因撲熱息痛（paracetamol）中毒而受損的肝臟。這一發(fā)現(xiàn)表明，阻斷IL-11信號(hào)傳導(dǎo)可能具有修復(fù)肝臟損傷的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年6月9日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Redefining IL11 as a regeneration-limiting hepatotoxin and therapeutic target in acetaminophen-induced liver injury”。
撲熱息痛，也叫對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen），是一種廣泛使用的非處方止痛藥，它的過(guò)量使用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷，甚至死亡。它是新加坡最常見(jiàn)的涉及有毒物質(zhì)暴露的藥物制劑，而在英國(guó)，每年有50000人因撲熱息痛中毒而出現(xiàn)在急診科。如果在用藥過(guò)量的8小時(shí)內(nèi)使用一種叫做N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）的藥物，他們可以得到治療。然而，再過(guò)一段時(shí)間，唯一的救治辦法可能是進(jìn)行肝臟移植。
為了找到這種情況的治療方法，科學(xué)家們一直在小鼠身上進(jìn)行研究。他們的調(diào)查已顯示，過(guò)量的撲熱息痛會(huì)耗盡肝臟中的抗氧化劑。這導(dǎo)致了線(xiàn)粒體蛋白損傷，引發(fā)了一連串的事件，最終導(dǎo)致肝臟損害和肝細(xì)胞死亡。進(jìn)一步的研究表明，以抗體藥物的形式給予抗IL11治療，不僅能逆轉(zhuǎn)肝臟損傷，還能支持肝臟再生，促進(jìn)肝臟損傷小鼠的生存。這導(dǎo)致了一個(gè)想法，即抗IL11療法可以幫助治療人類(lèi)的撲熱息痛中毒。論文共同通訊作者、杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管和代謝疾病項(xiàng)目助理教授Anissa Widjaja說(shuō)，“我們最近發(fā)現(xiàn)，IL-11實(shí)際上不利于一種叫做非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）的脂肪肝中的肝細(xì)胞功能。這使我們想更詳細(xì)地了解在撲熱息痛毒性的小鼠模型中發(fā)生了什么。”通過(guò)使用根據(jù)美國(guó)國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究咨詢(xún)委員會(huì)（NACLAR）指南進(jìn)行的動(dòng)物模型，他們發(fā)現(xiàn)撲熱息痛毒性小鼠模型血清中IL-11的水平很高。進(jìn)一步的調(diào)查顯示，IL-11參與了激活導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的途徑。令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟的反應(yīng)因給予人類(lèi)或小鼠IL-11而不同。人類(lèi)形式的IL-11對(duì)肝臟損傷有保護(hù)作用，而小鼠形式的IL-11則導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。當(dāng)人類(lèi)IL-11被施用于具有撲熱息痛毒性的小鼠時(shí)，它與小鼠內(nèi)源性IL-11競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其受體。正是這種阻斷作用保護(hù)了小鼠免受肝臟損傷。給予同種物種的IL-11是有害的，因?yàn)樗鼪](méi)有導(dǎo)致這種競(jìng)爭(zhēng)和由此產(chǎn)生的阻斷作用。抗IL11療法有助于藥物誘導(dǎo)的肝臟損傷后的肝細(xì)胞再生，圖片來(lái)自Duke-NUS Medical School。
論文共同通訊作者、杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管和代謝疾病項(xiàng)目的Stuart Cook教授說(shuō)，“這意味著IL-11實(shí)際上是一種對(duì)肝臟有毒的物質(zhì)。我們發(fā)現(xiàn)，用一種抗體阻斷它的細(xì)胞受體可以幫助肝臟在受傷后再生。這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)治療藥物引起的肝衰竭有影響，如果不能進(jìn)行肝臟移植，這種肝衰竭就可能導(dǎo)致死亡。”
這項(xiàng)研究增加了關(guān)于IL-11的越來(lái)越多的研究，Cook教授是一位多年來(lái)致力于研究這種重要信號(hào)蛋白的權(quán)威專(zhuān)家。2017年，他與他人共同創(chuàng)辦了位于新加坡的Enleofen Bio公司，旨在開(kāi)發(fā)用于治療人類(lèi)纖維炎癥疾病的一流抗體藥物。2019年，作為一家全球領(lǐng)先的治療纖維化疾病和開(kāi)發(fā)治療性抗體的制藥公司，勃林格殷格翰公司獲得了Enleofen公司抗IL11平臺(tái)的獨(dú)家許可。杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)負(fù)責(zé)研究的高級(jí)副院長(zhǎng)Patrick Casey教授評(píng)論道，“來(lái)自基礎(chǔ)研究的新見(jiàn)解使科學(xué)家們不僅能夠測(cè)試假設(shè)，還能在證據(jù)推翻先前的假設(shè)時(shí)進(jìn)行修正。Cook教授和他的團(tuán)隊(duì)是IL-11方面的主要專(zhuān)家之一，他們的最新發(fā)現(xiàn)再次推動(dòng)了我們?cè)谶@一研究領(lǐng)域的理解。”Cook團(tuán)隊(duì)如今正在研究IL-11是否會(huì)阻礙其他器官（如腎臟）的再生，以及它是否參與了隨著年齡增長(zhǎng)的組織功能的喪失。參考資料：
Anissa A. Widjaja et al. Redefining IL11 as a regeneration-limiting hepatotoxin and therapeutic target in acetaminophen-induced liver injury. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aba8146.
