吸金超40億元，火熱二尖瓣市場誰能勝出？

心臟瓣膜疾病的介入治療是近年來心血管介入熱門方向之一，也是資本投資最熱門賽道之一。在全球范圍內(nèi)，心臟瓣膜介入治療催生了市值近500億美元的愛德華生命科學(xué)。在中國，僅僅經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)（TAVR）這一領(lǐng)域就催生了微創(chuàng)心通、啟明醫(yī)療、沛嘉醫(yī)療三家市值數(shù)百億元的上市公司。據(jù)多個(gè)機(jī)構(gòu)預(yù)測，二尖瓣反流被認(rèn)為是繼TAVR之后心血管介入最大的熱點(diǎn)，是目前被押注最多的賽道。國內(nèi)二尖瓣反流賽道也異?；馃幔瑪?shù)十家公司參與競爭。本文對(duì)國內(nèi)公司在這一賽道情況做一分析。

二尖瓣反流（MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。根據(jù)美國的一項(xiàng)權(quán)威的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，75歲以上患者，MR發(fā)病率高達(dá)9.3%。在國內(nèi)，上海中山醫(yī)院葛均波院士團(tuán)隊(duì)通過分析，估算我國需要干預(yù)治療（中重度以上）的MR有750萬人。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，二尖瓣反流介入治療市場到2024年可達(dá)20億美元，最終會(huì)增長成TAVR市場的3-4倍，達(dá)數(shù)百億美元（圖1）。近年來，國際巨頭（愛德華、美敦力、雅培、波科等）紛紛斥資布局這一賽道，或自己研發(fā)產(chǎn)品，或重金收購初創(chuàng)公司的產(chǎn)品。在一級(jí)市場，二尖瓣領(lǐng)域出現(xiàn)估值瘋漲，項(xiàng)目爭搶嚴(yán)重的現(xiàn)象。統(tǒng)計(jì)國內(nèi)二尖瓣賽道融資數(shù)據(jù)，二尖瓣介入治療領(lǐng)域在2020年到2021年間已經(jīng)吸金超40億元（表1）。此外，近期也有多家企業(yè)開啟IPO進(jìn)程，即將登陸二級(jí)市場。    

圖 1   全球二尖瓣介入治療市場規(guī)模預(yù)測

表 1   國內(nèi)2020-2021二尖瓣一級(jí)市場融資情況

外科開胸手術(shù)是既往MR唯一有效的治療方法，但具有創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高、恢復(fù)慢等缺點(diǎn)，僅2%患者接受外科治療。經(jīng)導(dǎo)管治療具有微創(chuàng)、低風(fēng)險(xiǎn)、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，可為這些患者帶來新的治療選擇，該術(shù)式也是目前國際心血管介入最熱門幾個(gè)研究方向之一。近十幾年來，人們也相繼研發(fā)出數(shù)十種經(jīng)導(dǎo)管介入治療MR的器械，其技術(shù)基本上均源于外科瓣膜修復(fù)的原理。

二尖瓣經(jīng)導(dǎo)管介入治療按技術(shù)原理可以分為以下幾類：(1)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣“緣對(duì)緣”修復(fù)術(shù)（TEER）；(2)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形術(shù)，包括直接瓣環(huán)成形術(shù)及間接瓣環(huán)成形術(shù)；(3)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣人工腱索的植入；(4)心室瓣環(huán)重構(gòu)術(shù)；（5）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換（TMVR）。國際上獲批上市的二尖瓣反流介入治療產(chǎn)品見表1。目前有5個(gè)公司7款產(chǎn)品獲批（CE）上市。其中，Carillion是經(jīng)頸靜脈冠狀靜脈間接瓣環(huán)環(huán)縮路線，MPAS （Mitrailgn）是經(jīng)股動(dòng)脈間接瓣環(huán)成形，Cardioband是經(jīng)股靜脈直接瓣環(huán)成形術(shù)，NeoChord是經(jīng)心尖腱索植入，MitraClip和PASCAL為經(jīng)股靜脈的二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)（TEER）器械，Tendyne 為經(jīng)心尖二尖瓣置換。

雖然二尖瓣經(jīng)導(dǎo)管介入治療技術(shù)路線眾多，但是，由于技術(shù)上缺陷或其他的種種原因，目前只有雅培公司的基于“緣對(duì)緣”修復(fù)的MitraClip產(chǎn)品獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，在臨床中得到了較為廣泛的使用，并在2020年獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市，MitraClip的廣泛使用（超過10萬例）也證明“緣對(duì)緣”修復(fù)技術(shù)的確定可行性。經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣修復(fù)（TEER）也是目前唯一受到歐美指南推薦的二尖瓣介入反流技術(shù)路線，許多業(yè)內(nèi)專家都認(rèn)為該技術(shù)方向是目前唯一成熟的技術(shù)方向，將在中短期內(nèi)繼續(xù)引領(lǐng)二尖瓣反流的介入治療。

表2 國內(nèi)外上上市的二尖瓣反流介入治療產(chǎn)品

國內(nèi)介入瓣膜企業(yè)參與者眾多。TAVR領(lǐng)域有啟明、沛嘉、微創(chuàng)心通三巨頭，二尖瓣的主要參與者包括德晉、捍宇、健世、紐脈、心泰醫(yī)療。多家企業(yè)都在上市籌備或進(jìn)行中，其中捍宇、健世、心泰已經(jīng)遞表。

杭州啟明醫(yī)療器械股份有限公司成立于2009年，2019年12月在香港聯(lián)合交易所有限公司主板(香港聯(lián)合交易所)上市（02500.HK）。該公司研發(fā)了中國首款TAVR器械Venus-A，于2007年5月獲批上市銷售，以及中國首款介入性肺動(dòng)脈瓣Venus-P。啟明醫(yī)療在2020年5月同Opus Medical Therapies達(dá)成合作，共同開發(fā)、生產(chǎn)和銷售具有原創(chuàng)性的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)及經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換術(shù)的產(chǎn)品，目前產(chǎn)品處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索階段。

沛嘉醫(yī)療成立于2012 年（9996.HK），總部位于江蘇蘇州，于2020 年5 月在港交所上市。公司有兩大業(yè)務(wù)板塊，介入瓣膜業(yè)務(wù)和神經(jīng)介入業(yè)務(wù)。其中研發(fā)介入性主動(dòng)脈瓣產(chǎn)品Taurus one 及二代可回收產(chǎn)品Taurus Elite 分別于2021年4月及6月在中國獲批上市。2020年12月，沛嘉和HighLife簽署經(jīng)房間隔二尖瓣置換產(chǎn)品的許可和技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議。根據(jù)此協(xié)議，Highlife將向沛嘉醫(yī)療授予其正在開發(fā)的TMVR專利產(chǎn)品的獨(dú)占許可，沛嘉醫(yī)療有權(quán)在大中華區(qū)生產(chǎn)、開發(fā)和銷售這些產(chǎn)品。HighLife開發(fā)的TMVR技術(shù)采用經(jīng)房間隔入路治療二尖瓣反流患者，目前正在進(jìn)行國際探索性臨床試驗(yàn)。

微創(chuàng)心通醫(yī)療科技有限公司（02160.HK）是微創(chuàng)醫(yī)療科學(xué)有限公司旗下子公司，于2021年2月在香港聯(lián)交所主板成功上市。其研發(fā)了中國第二款TAVR瓣膜VitaFlow，于2019年7月在中國獲批上市，目前已在市場廣泛銷售。微創(chuàng)心通在二尖瓣市場方面的策略是自主研發(fā)和海外并購的結(jié)合，在海外合作方面，微創(chuàng)心通投資了4C Medical及ValCare，兩家公司均專注于二尖瓣及三尖瓣醫(yī)療器械研發(fā)。4C Medical 開發(fā)的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換系統(tǒng)（AltaValve），具有完全可重新捕獲、可回收的特點(diǎn)。ValCare開發(fā)了經(jīng)心尖瓣環(huán)環(huán)縮系統(tǒng)（Amend），該系統(tǒng)已完成了一些病例臨床。

杭州德晉醫(yī)療和啟明醫(yī)療同屬于德諾醫(yī)療平臺(tái)，成立于2015年，目前正在上市籌備中。德晉醫(yī)療在二尖瓣領(lǐng)域研發(fā)了中國首個(gè)二尖瓣經(jīng)心尖修復(fù)產(chǎn)品MitralStitch，于2018年5月進(jìn)入探索性臨床，目前正在進(jìn)行上市前確證性的臨床試驗(yàn)。從其完成病例來看，器械主要原理為二尖瓣腱索植入。2020年7月，德晉醫(yī)療推出中國首個(gè)經(jīng)股靜脈TEER產(chǎn)品DragonFlyTM，并成功完成首例人體臨床應(yīng)用。2021年5月起，該產(chǎn)品開始進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)。

上海捍宇醫(yī)療成立于2016年，已于2021年4月向港交所遞交上市申請(qǐng)。2018年7月，其推出世界首個(gè)經(jīng)心尖TEER器械ValveClamp，完成首例植入，該產(chǎn)品于2021年3月完成了上市前臨床試驗(yàn)入組，是目前中國研發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品。根據(jù)捍宇醫(yī)療的招股書，其研發(fā)的經(jīng)股靜脈TEER器械ValveClasp已完成長期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，計(jì)劃2021年3季度進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

上海紐脈醫(yī)療成立于2015年，目前正在上市籌備中。2019年5月，紐脈醫(yī)療推出了亞洲首個(gè)經(jīng)心尖二尖瓣置換系統(tǒng)（Mithos），并于上海中山醫(yī)院完成首例植入。2021年2月，該公司宣布Mithos進(jìn)入上市前注冊(cè)臨床研究，但目前還未見到臨床入組的新聞報(bào)道。該公司經(jīng)股靜脈TEER器械也在研發(fā)中，預(yù)計(jì)今年進(jìn)入臨床試驗(yàn)。該公司還研發(fā)了中國首款球囊擴(kuò)張TAVR瓣膜PrizeValve，目前正在探索性臨床中，預(yù)計(jì)今年進(jìn)入上市前臨床試驗(yàn)。

寧波健世科技成立于2011年，于2021年6月向港交所遞交上市申請(qǐng)。2018年9月，該公司推出具有原創(chuàng)性的亞洲首個(gè)經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換產(chǎn)品（Lux-valve）。2020年6月，該產(chǎn)品進(jìn)入上市前臨床試驗(yàn)，目前臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。該公司還研發(fā)經(jīng)心尖TAVR系統(tǒng)Ken-valve，目前已進(jìn)入上市前臨床試驗(yàn)。該公司研發(fā)的TEER器械正在動(dòng)物試驗(yàn)階段。

樂普公司控股子公司樂普心泰醫(yī)療科技（上海）股份有限公司（以下簡稱“心泰醫(yī)療”）于，與5月底融資近1億美元，并于6月25日向香港聯(lián)交所遞交了上市的申請(qǐng)，該公司主要從事結(jié)構(gòu)性心臟病產(chǎn)品的研發(fā)和銷售，其二尖瓣產(chǎn)品在樣品研發(fā)階段。

二尖瓣介入治療器械在國內(nèi)目前已成為繼TAVR之后黃金賽道，預(yù)計(jì)催生數(shù)家上市公司。就技術(shù)路線來講，TEER為目前最成熟的技術(shù)路線，將成為各個(gè)企業(yè)重點(diǎn)爭奪之地。國內(nèi)眾多企業(yè)在這個(gè)方向注入重金進(jìn)行研發(fā)。

目前，國內(nèi)企業(yè)目前在研發(fā)TEER器械研發(fā)方面，目前有三種路線。第一種是模仿MitraClip，第二種是在MitraClip基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)創(chuàng)新（如德晉的DragonFly），第三種路線是仿造PASCAL。在中國，發(fā)明專利保護(hù)期限為20年，MitraClip的專利申請(qǐng)于2000年左右，而PASCAL專利申請(qǐng)于2019年。就專利保護(hù)方面來講，第二種路線專利侵犯風(fēng)險(xiǎn)最低，第一種次之，而第三種潛在法律風(fēng)險(xiǎn)較大。中國在二尖瓣反流介入治療器械研發(fā)進(jìn)展迅速，有望在數(shù)年之后市場出現(xiàn)爆發(fā)增長，并產(chǎn)生一些有一定世界影響力的公司。