7月2日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE) 發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》），指出確定研發(fā)立題和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)該以臨床需求為導(dǎo)向，實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化。一時(shí)之間，扎堆上市、賽道擁擠的熱門靶點(diǎn)又成議論焦點(diǎn)。PD-1/PD-L1便是其中典型。
以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICPI）療法憑借顛覆性創(chuàng)新機(jī)制顯著延長了腫瘤患者的生存期，從而躋身抗腫瘤藥物舞臺(tái)C位，也引國內(nèi)外各大制藥公司競相開發(fā)。目前已有8款PD-1/PD-L1藥物在國內(nèi)獲批上市，包括4款國產(chǎn)PD-1抑制劑、2款進(jìn)口PD-1抑制劑和2款進(jìn)口PD-L1抑制劑。2021年下半年還有可能獲批的一個(gè)新PD-L1抑制劑，為思路迪、康寧杰瑞與先聲藥業(yè)三方合作的恩沃利單抗。預(yù)計(jì)到2025年，將還有超過30個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑新產(chǎn)品進(jìn)入中國市場，在一片極度擁擠的紅海中游泳。
在臨床療效難分伯仲的情況下，拓展適應(yīng)癥是諸多企業(yè)不謀而合的選擇。當(dāng)年Opdivo和Keytruda在肺癌領(lǐng)域廝殺的難解難分之際，國內(nèi)的拓益、艾瑞卡等后來者通過相對罕見、難治的適應(yīng)癥尋求上市，不僅為企業(yè)爭得一席之地，也為不同群體的患者帶來了福音。然而，隨著越來越多的適應(yīng)癥獲批，同一適應(yīng)癥下也將有多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑。對臨床使用者，即醫(yī)生和患者來說，又究竟有何區(qū)別？安全性、患者依從性和可及性或許會(huì)成為PD-1/PD-L1差異化的重點(diǎn)？
與傳統(tǒng)的腫瘤化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑相對耐受性良好，但不良反應(yīng)依然不可避免，并且小部分患者可能發(fā)生免疫間質(zhì)性肺炎等相對嚴(yán)重甚至危險(xiǎn)的副作用。按照《征求意見稿》，新藥研發(fā)應(yīng)以患者需求確定研發(fā)立題。而依從性更好、更安全的ICPI類藥物滿足臨床痛點(diǎn)，正是患者所需。在這方面，已獲得NMPA優(yōu)先審評等待上市的全球首個(gè)皮下注射的PD-（L）1藥物恩沃利單抗有望憑借顯著的依從性和安全性優(yōu)勢殺出重圍。
當(dāng)紅的PD-1/PD-L1抑制劑并非神仙藥。實(shí)際上，臨床報(bào)道的用藥相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率還是比較可觀的，尤其是免疫相關(guān)不良反應(yīng)。主要包括免疫相關(guān)肺炎、免疫相關(guān)結(jié)腸炎、免疫相關(guān)腎炎等，其中以免疫相關(guān)肺炎發(fā)生率相對較高，具有潛在致命性，臨床表現(xiàn)主要為干咳和呼吸困難，進(jìn)展迅速，一旦出現(xiàn)低氧血癥，將很快呼吸衰竭。不同PD-1/PD-L1抑制劑免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生率有一定差異，但單藥治療總體發(fā)生率約為3%。雖然免疫相關(guān)不良反應(yīng)機(jī)制尚未完全明確，但從機(jī)制上講，可能與免疫檢查點(diǎn)維持免疫穩(wěn)態(tài)的功能有關(guān)。T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組分，通過與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，直接殺傷靶細(xì)胞，并釋放淋巴因子來擴(kuò)大和增強(qiáng)免疫效應(yīng)。PD-1是T細(xì)胞的抑制性受體，腫瘤細(xì)胞借助其表面的PD-L1配體與T細(xì)胞的PD-1受體結(jié)合，逃避T細(xì)胞的識(shí)別，而PD-1/PD-L1抑制劑則可以阻止二者結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞識(shí)別和殺傷。然而，PD-1/PD-L1通路阻斷后雖然重新激活了T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，也有可能引起活化的T細(xì)胞對自身抗原進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致自身組織損傷，加之藥物引起的自身抗體增加、炎性因子釋放及抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）效應(yīng)，均有可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）的發(fā)生。如免疫相關(guān)肺炎，可能與肺部存在大量表達(dá)PD-L1的抗原呈遞細(xì)胞有關(guān)。此外，過度的免疫激活還可能引起疲乏、無力、食欲下降、惡心、皮疹。PD-1/PD-L1抑制劑生產(chǎn)過程中殘留的宿主蛋白，還會(huì)引起發(fā)熱、輸液相關(guān)不良反應(yīng)等。各類PD-1/PD-L1不良反應(yīng)差異化
值得一提的是，近日，我國在研的首個(gè)不限瘤種的皮下注射PD-L1納米抗體恩沃利單抗注射液臨床II期研究數(shù)據(jù)發(fā)表于國際著名腫瘤學(xué)術(shù)期刊Journal of Hematology & Oncology（2020影響因子：17.388），除了單藥療效與國內(nèi)已獲批的PD-(L)1抑制劑相當(dāng)，更顯示出安全性和依從性優(yōu)勢。在這一由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)（編號(hào)：NCT03667170）中，恩沃利單抗在超過100例晚期MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者中安全性良好，免疫相關(guān)肺炎、免疫相關(guān)結(jié)腸炎、免疫相關(guān)腎炎均未見報(bào)道。單是這一點(diǎn)，已經(jīng)展現(xiàn)出恩沃利單抗相對于其他已上市免疫治療藥物的安全性優(yōu)勢。注：非頭對頭研究比較；數(shù)據(jù)來源：臨床II期研究數(shù)據(jù)及已上市各PD-1產(chǎn)品說明書PD-1/PD-L1抑制劑常見的不良反應(yīng)還包括甲狀腺功能紊亂、皮膚相關(guān)不良反應(yīng)、免疫相關(guān)血小板減少等。甲狀腺功能紊亂一般并無明顯癥狀或僅有輕微癥狀，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退。據(jù)報(bào)道，免疫聯(lián)合治療時(shí)甲狀腺功能紊亂的發(fā)生率一般高于PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療。甲功不良反應(yīng)率上，恩沃利與同類已上市藥物相類似。注：非頭對頭研究比較；數(shù)據(jù)來源：恩沃利臨床II期研究數(shù)據(jù)及已上市各PD-1產(chǎn)品說明書目前，所有已上市PD-1/PD-L1抑制劑的給藥方式幾乎均為靜脈輸注，不可避免會(huì)發(fā)生輸注相關(guān)不良反應(yīng)。數(shù)據(jù)顯示，PD-1/PD-L1抑制劑輸注反應(yīng)發(fā)生率約為3%-38.5%。而恩沃利單抗為皮下注射，操作方便，一周一次的給藥時(shí)間不到30秒，無輸注反應(yīng)不良事件報(bào)告，且血藥濃度穩(wěn)定、平緩，避免了靜脈輸注瞬時(shí)峰值的產(chǎn)生，患者依從性、安全性大大提高，適用于不能靜脈給藥的患者。注：非頭對頭研究比較；數(shù)據(jù)來源：相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)及已上市各PD-1產(chǎn)品說明書以上不良反應(yīng)數(shù)據(jù)均為非頭對頭研究比較，僅展示各PD-1/PD-L1抑制劑目前的臨床表現(xiàn)，為評估其安全性提供初步線索，但仍需要頭對頭的隨機(jī)對照試驗(yàn)提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。PD-1/PD-L1抑制劑對于惡性腫瘤的治療意義非凡，而不良反應(yīng)管理是其成熟應(yīng)用的重要一環(huán)。隨著惡性腫瘤逐步呈現(xiàn)慢性病特征，抗腫瘤藥物開發(fā)者更應(yīng)關(guān)注腫瘤患者的長期用藥安全性，將提高和不斷改善抗腫瘤藥物的安全性作為重要的研發(fā)方向。而已獲得NMPA優(yōu)先審評，有望于2021年下半年在我國上市的恩沃利單抗，是否能憑借 “全球首個(gè)皮下注射PD-L1”標(biāo)簽，及顯著的患者依從性、安全性優(yōu)勢在PD-（L）1紅海中爭取游的更遠(yuǎn)？且待市場給出后續(xù)答案。
