文|鄭潔
編輯|王晨
2021年6月23日早上，中國(guó)首款CAR-T細(xì)胞療法、復(fù)星凱特引自吉利德的阿基侖賽注射液（商品名奕凱達(dá)）正式獲批。
CAR-T細(xì)胞免疫療法，是迄今為止癌癥治療領(lǐng)域最先進(jìn)的療法之一，也是數(shù)以萬(wàn)計(jì)原本生命陷入絕境的癌癥患者的最后的希望。復(fù)星凱特引進(jìn)的是吉利德的CAR-T療法Yescarta技術(shù)，該產(chǎn)品于2017年在美國(guó)獲批上市，適應(yīng)癥為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，主要針對(duì)的是標(biāo)準(zhǔn)治療失效后的復(fù)發(fā)難治型患者。從4年多累積的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)看，CR（完全緩解）率達(dá)到了44%——也就是說(shuō)，無(wú)藥可用的癌癥病人在使用了CAR-T療法后，有近一半的患者四年后體內(nèi)都不再有癌細(xì)胞。它是人類(lèi)半個(gè)多世界以來(lái)對(duì)抗“眾病之王”癌癥的最顯著成果之一。早在40年前，科學(xué)家就了解到T細(xì)胞在抗癌中發(fā)揮的重要作用，這種細(xì)胞能夠識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞，但單靠患者體內(nèi)的少量T細(xì)胞無(wú)法成功圍剿數(shù)量眾多的腫瘤細(xì)胞。隨后，基礎(chǔ)科學(xué)的不斷更新，圍繞T細(xì)胞的腫瘤免疫治療一步步成為現(xiàn)實(shí)，不同的科學(xué)家將CAR-T打造成更合適的武器：先將分離出來(lái)的T細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增數(shù)量，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)；當(dāng)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞攻擊惡性腫瘤細(xì)胞目標(biāo)還不夠明確時(shí)，又加上了特定導(dǎo)航儀定向殺傷，B細(xì)胞惡性增殖造成的白血病和淋巴腫瘤表面都有種特殊的蛋白CD19，可以作為CAR定向靶點(diǎn)去清楚B細(xì)胞惡性腫瘤。CAR-T療法就是眾多免疫治療中的一種。它的本質(zhì)是打造一支抗癌的“精兵強(qiáng)將”，它們數(shù)量眾多，又能精準(zhǔn)分辨敵人。制藥工藝，是將療法標(biāo)準(zhǔn)化。2017年10月18日，Yescarta作為全球第二款CAR-T治療藥物，在美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。同年，Yescarta技術(shù)被復(fù)星凱特以“l(fā)icense in”的方式，引入到中國(guó)，打造阿基侖賽注射液產(chǎn)品。2018年，有12家企業(yè)向CDE（藥品評(píng)審中心）申請(qǐng)了CAR-T的臨床試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)復(fù)星凱特接到臨床試驗(yàn)被批準(zhǔn)的批件時(shí)，僅名列第五。但最后在快速推進(jìn)和溝通中，一步步地成為第一個(gè)擁有CDE審批上市細(xì)胞產(chǎn)品的企業(yè)。但對(duì)參與CAR-T細(xì)胞療法引進(jìn)中國(guó)全程的復(fù)星凱特前CEO王立群博士來(lái)說(shuō)，這一天他比他預(yù)想中晚來(lái)了4個(gè)月。2016年下半年，還在一家叫西比曼生物公司當(dāng)首席運(yùn)營(yíng)官的王立群，受公司之托與美國(guó)Kite制藥公司（后被吉利德收購(gòu)）談起了引進(jìn)CAR-T的合作。
當(dāng)時(shí)Kite的CAR-T藥物Yescarta已經(jīng)做完了全部臨床試驗(yàn)，但臨床數(shù)據(jù)還未全部出爐。2016年底，王立群代表西比曼與Kite談了兩次后，忽然有一天，吉利德凱特方面告訴他不能再談下去了，原因是“已經(jīng)跟中國(guó)另一家企業(yè)在談合作”，事后知道“另一家企業(yè)”就是復(fù)星醫(yī)藥。1994年成立的復(fù)星醫(yī)藥，是復(fù)星集團(tuán)的子公司，一開(kāi)始產(chǎn)品管線也是以仿制藥為主。2016年，是復(fù)星醫(yī)藥力圖轉(zhuǎn)型的一年?！霸缭?+7國(guó)家藥品集采政策出來(lái)前，復(fù)星高層就覺(jué)察到仿制藥空間有限，一遇政策面不利影響會(huì)很大”，一位曾在復(fù)星工作的人士回憶。后來(lái)復(fù)星醫(yī)藥投資了復(fù)宏漢霖做生物類(lèi)似藥， 2016年時(shí)已初具規(guī)模。2017年，復(fù)星醫(yī)藥從西比曼的手里“搶過(guò)來(lái)”Yescarta的中國(guó)區(qū)權(quán)益，和傳統(tǒng)License in模式稍微有區(qū)別的是，這次吉利德凱特技術(shù)入股，與復(fù)星醫(yī)藥成立合資公司復(fù)星凱特，獲得Yescarta全部技術(shù)授權(quán)，并擁有其在中國(guó)包括香港、澳門(mén)的商業(yè)化權(quán)利。剛成立的復(fù)星凱特急需要找一個(gè)合適的掌舵者，于是索性找來(lái)了在西比曼的王立群——畢竟是他最先和Kite開(kāi)始去談這筆生意的。就這樣，最終還是由王立群自己來(lái)主導(dǎo)這款新興療法在中國(guó)的落地。2017年3月，王立群正式加入復(fù)星凱特后，光轉(zhuǎn)移技術(shù)、創(chuàng)建團(tuán)隊(duì)、設(shè)備搭建，同時(shí)做藥學(xué)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和寫(xiě)橋接臨床試驗(yàn)IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）申報(bào)等等就花了一年，而此時(shí)CAR-T療法已在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥圈子里炙手可熱。2018年5月，復(fù)星凱特到國(guó)家藥監(jiān)局申請(qǐng)IND時(shí)，前面已經(jīng)有12個(gè)企業(yè)申請(qǐng)了IND。第一家通過(guò)IND的是傳奇生物。在僅等待了60天左右，復(fù)星凱特就拿到了國(guó)家藥監(jiān)局的IND批準(zhǔn)，開(kāi)始逆襲到第五名。4個(gè)月后，到2018年11月20日，復(fù)星凱特第一個(gè)患者入組臨床試驗(yàn)，這時(shí)候，復(fù)星凱特的速度已反超為第一了。最大的痛點(diǎn)：CAR-T的復(fù)雜工藝成功將CAT-T療法的理念運(yùn)用到現(xiàn)實(shí)的是發(fā)現(xiàn)CD19靶點(diǎn)的美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的Carl H. June與Bruce Levine，他們從上世紀(jì)90年代開(kāi)始研究CAR-T療法。從2010年開(kāi)始， Carl H. June和Bruce Levine開(kāi)始了CAR-T療法在慢性淋巴細(xì)胞白血病適應(yīng)癥上的臨床實(shí)驗(yàn)，他們治好了3名無(wú)藥可治的白血病患者，和一位急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童患者，轟動(dòng)整個(gè)腫瘤研究領(lǐng)域。包括諾華、Kite等在內(nèi)的大小藥企期冀與賓夕法尼亞大學(xué)合作。2017年，基于第二代CAR-T技術(shù)的諾華的Kymriah在美國(guó)獲批，首個(gè)適應(yīng)癥就是復(fù)發(fā)性或難治性兒童及青少年B細(xì)胞急性淋巴白血病，而CD19這個(gè)靶點(diǎn)也成了目前最熱門(mén)的靶點(diǎn)，美國(guó)癌癥研究所（NCI）的統(tǒng)計(jì)顯示，臨床在研的CAR-T項(xiàng)目中光是CD19這一靶點(diǎn)，臨床試驗(yàn)占比就超過(guò)40%。但在國(guó)內(nèi)，目前22家在研發(fā)CAR-T的藥企中，有17個(gè)聚集在CD19靶點(diǎn)。CAR-T本身沒(méi)有技術(shù)專(zhuān)利，核心重點(diǎn)在工藝，“即使都做CD19靶點(diǎn)，最后的產(chǎn)品也可能是天南海北的不同，這是與化藥的不同”。王立群表示。一位參與研發(fā)CAR-T的藥企工作人員解釋?zhuān)ㄟ^(guò)CDE的IND批準(zhǔn)，首先要臨床前數(shù)據(jù)證明其科學(xué)性、安全性和有效性合，數(shù)據(jù)要達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。其次就是工藝方面要符合要求。最后，監(jiān)管部門(mén)需要藥企CAR-T的GMP生產(chǎn)環(huán)境過(guò)關(guān)。上述人士認(rèn)為復(fù)星凱特獲批速度逆襲是因?yàn)椤肮に嚒弊咴诹饲懊妫粗畤?guó)內(nèi)很多企業(yè)卡在臨床試驗(yàn)和上市批件上，是因?yàn)楣に嚬芸責(zé)o法過(guò)CDE的關(guān)。目前在全球已經(jīng)獲批的5款CAR-T療法，早期理念和技術(shù)均出自美國(guó)幾個(gè)頂級(jí)腫瘤研究所，包括美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）、斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center），和福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research center），但無(wú)論是StevenA. Rosenberg還是Carl H. June，他們臨床試驗(yàn)的CAR-T制備都是在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，但無(wú)法以制藥工藝的形式生產(chǎn)和在臨床上使用。當(dāng)復(fù)星的合資方Kite制藥在2012年從NCI拿到CAR-T技術(shù)后，又花了兩年時(shí)間完善了Yescarta的制備工藝，才在2014年遞交了美國(guó)IND申請(qǐng)。CAR-T療法要過(guò)監(jiān)管大關(guān)，在技術(shù)層面最重要的三項(xiàng)，分別是靶點(diǎn)、設(shè)計(jì)和工藝。目前臨床試驗(yàn)中多見(jiàn)的靶點(diǎn)除了CD19，還有適應(yīng)癥多發(fā)性骨髓瘤的靶點(diǎn)BCMA，一旦確定靶點(diǎn)，適應(yīng)癥也就隨之確立。CD19和BCMA的結(jié)構(gòu)、前端設(shè)計(jì)都可以借鑒，但是工藝無(wú)法借鑒，“如果沒(méi)有嚴(yán)謹(jǐn)或者穩(wěn)定的工藝，可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品失敗率高，或者產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)無(wú)法真實(shí)反映產(chǎn)品在受試人群中的真正水平。”即使工藝穩(wěn)定保證了產(chǎn)品質(zhì)量屬性相似，也不能保證臨床作用的相似，這與CAR-T療法的個(gè)體差異化息息相關(guān)。目前整個(gè)CAR-T的制備生產(chǎn)和運(yùn)輸流程需要17天左右，包括單采血，冷鏈運(yùn)輸，細(xì)胞制備、質(zhì)檢、放行，深冷運(yùn)輸，復(fù)融、回輸8個(gè)步驟。每位患者的細(xì)胞都不同，但制備后的細(xì)胞的差異波段要很小，在質(zhì)檢放行階段必須達(dá)到一整套的定義標(biāo)準(zhǔn)，確保質(zhì)量安全，使其最后在臨床上安全有效，才能稱為是一個(gè)產(chǎn)品。這是個(gè)體化的細(xì)胞治療在制藥工業(yè)中的規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程，如果達(dá)不到這個(gè)規(guī)模生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)，藥企IND就無(wú)法通過(guò)。一家尚在Ⅰ/Ⅱ期CAR-T臨床試驗(yàn)企業(yè)的高管認(rèn)為，復(fù)星凱特技術(shù)和工藝的穩(wěn)定性，以及研發(fā)整個(gè)流程的扎實(shí)起了很大作用，“美國(guó)的工藝要轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)并不容易，因?yàn)楣に嚤旧矸浅?fù)雜?！贝送?，在他看來(lái)，復(fù)星系深耕醫(yī)藥多年，對(duì)監(jiān)管政策的理解也有幫助。反觀國(guó)內(nèi)很多做CAR-T的企業(yè)，由于沒(méi)有現(xiàn)成的技術(shù)可轉(zhuǎn)換，一切從0做起，很多企業(yè)卡在CAR-T的IND程序，確實(shí)是因?yàn)镾OP工藝問(wèn)題，“要做到連續(xù)、密閉、自動(dòng)化的工藝，難度很大?！边@就解釋了為什么很多企業(yè)IND早，但是進(jìn)度卻落到了后面。此外，審評(píng)速度加快，還與設(shè)計(jì)者在整個(gè)引進(jìn)過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)決策安排有關(guān)。從臨床試驗(yàn)人數(shù)設(shè)計(jì)方面來(lái)看，按照與CDE溝通結(jié)果，先做15個(gè)患者的試驗(yàn)，如果數(shù)據(jù)與Kite有偏差，再追加到24個(gè)患者參與臨床試驗(yàn)。由于終點(diǎn)評(píng)估需觀察三個(gè)月，為了節(jié)省時(shí)間以防萬(wàn)一，在第15位患者結(jié)束回輸后，直接安排第16-24個(gè)患者入組，節(jié)省了時(shí)間?！耙紤]到15位受試者數(shù)據(jù)隨機(jī)性大，把風(fēng)險(xiǎn)控制到最小?！?/span>2020年2月，復(fù)星凱特將24位患者為期3個(gè)月的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和總結(jié)報(bào)告上交至CDE（新藥審評(píng)中心）做NDA（新藥上市申請(qǐng)），3月，國(guó)家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評(píng)。2020年5月，復(fù)星凱特滾動(dòng)遞交了24位患者為期6個(gè)月的臨床評(píng)估數(shù)據(jù)，“監(jiān)管部門(mén)要求的所有數(shù)據(jù)和相關(guān)資料就都交齊了?！?/span>
2020年7、8月份時(shí)，CDE對(duì)所有參與了臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行了數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查；2020年11月，CDE對(duì)復(fù)星凱特商業(yè)化生產(chǎn)基地進(jìn)行了GMP和動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的GMP一一重新核查。2021年2月左右，CDE技術(shù)審評(píng)通過(guò)，復(fù)星凱特的CAR-T上市申請(qǐng)交到了國(guó)家藥監(jiān)總局，王立群以為馬上就能獲批。
作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)CAR-T產(chǎn)品，審批復(fù)星凱特的CAR-T對(duì)監(jiān)管部門(mén)來(lái)說(shuō)也是摸著石頭過(guò)河。CDE需要與眾多臨床和GMP專(zhuān)家以及CAR-T藥企協(xié)商，相互探討、推敲、摸索出一個(gè)尺度。比如對(duì)于設(shè)施B+A潔凈區(qū)消毒方法學(xué)的驗(yàn)證，放行檢測(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍，物料管理的尺度，單采血采集的標(biāo)準(zhǔn)流程，產(chǎn)品冷鏈運(yùn)輸?shù)尿?yàn)證等。一位尚未通過(guò)審批的企業(yè)人士回憶：“對(duì)于GMP的認(rèn)定，監(jiān)管部門(mén)曾圍繞CAR-T的GMP標(biāo)準(zhǔn)定在C+A（潔凈程度分級(jí)，C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)）還是B+A（B級(jí)背景下的局部A級(jí)）討論，最后定在了C+A?！?/span>這4個(gè)月里監(jiān)管層的反復(fù)考慮，主要在如何管理和應(yīng)對(duì)細(xì)胞治療行業(yè)共性的問(wèn)題，比如質(zhì)粒和病毒如何實(shí)施GMP管理，醫(yī)院端和物流端如何有效質(zhì)量管理，未來(lái)若有企業(yè)要做細(xì)胞治療的CDMO（藥品研發(fā)外包）又該怎么管理。監(jiān)管部門(mén)約了復(fù)星凱特、藥明巨諾、諾華等布局CAR-T的十幾家藥企進(jìn)行商議，藥企的責(zé)任閉環(huán)應(yīng)該涵蓋從臨床到商業(yè)化，包括生產(chǎn)、冷鏈運(yùn)輸、定點(diǎn)醫(yī)院的管理。企業(yè)需要構(gòu)建卓有成效的產(chǎn)品鑒別鏈和監(jiān)管鏈體系，保證不同患者的定制產(chǎn)品全程都在監(jiān)控中，不會(huì)混淆，可以追溯。政府各部門(mén)內(nèi)部、政府與行業(yè)的商討結(jié)束后，復(fù)星凱特CAR-T的審批流程又從CDE回到了國(guó)家藥監(jiān)總局，3天后，國(guó)內(nèi)第一個(gè)CAR-T療法正式獲批。所以這四個(gè)月，其實(shí)是監(jiān)管在起草CAR-T標(biāo)準(zhǔn)化的一個(gè)時(shí)間窗口。一些關(guān)于CAR-T的標(biāo)準(zhǔn)和指南在這4個(gè)月里得到了確立，“以后會(huì)出來(lái)一個(gè)干細(xì)胞類(lèi)藥品管理的內(nèi)部文件，比如說(shuō)關(guān)于什么樣的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以做CAR-T的IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)），什么樣的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以做商業(yè)運(yùn)營(yíng)，比如如何管控病毒：到底是作為關(guān)鍵原料，還是作為原料藥，這些方面應(yīng)該都會(huì)有?！?一位參與會(huì)議的人士談到。不過(guò)，在中國(guó)藥企申請(qǐng)CAR-T獲批過(guò)程中，還出現(xiàn)了一支小插曲。對(duì)于CAR-T到底屬于藥品還是醫(yī)療技術(shù)，監(jiān)管權(quán)到底該歸國(guó)家藥監(jiān)局還是國(guó)家衛(wèi)健委，抑或雙軌制管理，一直是爭(zhēng)論的重點(diǎn)。2019年3月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》，認(rèn)定細(xì)胞療法應(yīng)作為醫(yī)療技術(shù)管理，并允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行細(xì)胞治療的臨床研究和商業(yè)轉(zhuǎn)化，當(dāng)時(shí)制藥工業(yè)界反應(yīng)激烈，他們認(rèn)為， CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量和工藝密切相關(guān)，醫(yī)院內(nèi)部是否有懂GMP的專(zhuān)家，讓制備工藝和標(biāo)準(zhǔn)得到保障。最后，這個(gè)征求意見(jiàn)稿出臺(tái)后就沒(méi)了下文。2020年8月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局CDE發(fā)布《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，干細(xì)胞療法按藥物管理的思路在那時(shí)開(kāi)始明晰起來(lái)。個(gè)體化制備下，誰(shuí)來(lái)買(mǎi)單？在獲批消息傳來(lái)當(dāng)天，阿基侖賽注射液的定價(jià)問(wèn)題成了各方猜測(cè)的焦點(diǎn)。傳說(shuō)中高達(dá)120萬(wàn)的定價(jià)引來(lái)議論紛紛。
CAR-T是一種“私人定制”療法，根據(jù)每位患者的免疫情況等個(gè)體化定制，用藥量各有不同，同時(shí)其工藝復(fù)雜，一個(gè)產(chǎn)品一個(gè)批次，檢測(cè)成本高昂。它的治療原則無(wú)比契合疾病的個(gè)體性本質(zhì)，尤其是癌癥，但與此同時(shí)，目前階段的CAR-T與現(xiàn)代制藥工業(yè)規(guī)?；?、批量標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的邏輯背道而馳。目前，CAR-T藥物的制備過(guò)程包括：在醫(yī)院端對(duì)患者進(jìn)行白細(xì)胞單采——血樣送至GMP生產(chǎn)基地分離出單個(gè)核細(xì)胞——運(yùn)用基因工程和病毒技術(shù)給其中的T細(xì)胞導(dǎo)入嵌合抗原受體基因（使其可以特異性識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞）——經(jīng)體外擴(kuò)增培養(yǎng)——檢驗(yàn)合格放行后，低溫送回至治療中心——回輸患者體內(nèi)完成治療。而持續(xù)17天的過(guò)程中，因?yàn)槊鎸?duì)的是癌癥末期患者，隨時(shí)都有意外可能發(fā)生。例如，患者在等待制備的過(guò)程中忽然死亡。此外，現(xiàn)在所有的輔料都由國(guó)外進(jìn)口，成本居高難下。不管是試劑、耗材、包材，目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有已通過(guò)審批的產(chǎn)品可以替代。輔料的本土化也是難題，監(jiān)管部門(mén)要求CAR-T療法輔料全程無(wú)菌化生產(chǎn)，做臨床級(jí)別的CAR-T療法輔材投資巨大，企業(yè)要考慮性價(jià)比。比如CAR-T療法制備過(guò)程中所使用的培養(yǎng)基用量只有幾百毫升，“CAR-T本身不會(huì)大規(guī)模量產(chǎn)，一般企業(yè)不太會(huì)為了幾百毫升的用量去做臨床級(jí)申報(bào)”一位藥企人士談到。但對(duì)于成本構(gòu)成和能否國(guó)產(chǎn)替代，也有其他業(yè)內(nèi)人士提出他的觀點(diǎn)，“隨著技術(shù)的發(fā)展，并非沒(méi)有可能性”，該業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，很多藥企的CAR-T貴，貴在專(zhuān)利費(fèi)、CMO費(fèi)用以及病毒原料檢測(cè)費(fèi)用，此外，“外資企業(yè)的CAR-T病毒原料需要CMO，國(guó)內(nèi)藥企在這方面可以自產(chǎn)，但目前的困境是自產(chǎn)的病毒還不能過(guò)監(jiān)管那一關(guān)?！?/span>盡管成本高昂，但在中國(guó)進(jìn)入CAR-T臨床試驗(yàn)階段的公司已經(jīng)近20個(gè)，最講究商業(yè)回報(bào)的藥企為何依舊一個(gè)個(gè)往里跳？“療效好??！”這是耗費(fèi)巨資爭(zhēng)相投入的藥企唯一確定的原因。全球各大藥企花重金為了賭這個(gè)賽道，“大藥企怕的是錯(cuò)過(guò)好機(jī)會(huì)，比如說(shuō)5年以后突然有一個(gè)新的行業(yè)、新的藥品出，結(jié)果自己根本就沒(méi)布局?！?/span>而在國(guó)外上市的CAR-T銷(xiāo)量不錯(cuò)，也讓藥企們看到了希望。另一家做CAR-T的國(guó)內(nèi)藥企，中源藥業(yè)CEO張宇在前幾日一個(gè)行業(yè)會(huì)議上說(shuō)，去年CAR-T三款藥加起來(lái)賣(mài)了十億美元——這是一個(gè)藥物在市場(chǎng)上是否進(jìn)入主流的決定性門(mén)檻。在國(guó)內(nèi)，根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2021年～2023年，中國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模將從1.3億元增至10.2億元。隨著更多細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品獲批，預(yù)計(jì)到2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到584億元。高昂的成本帶來(lái)高昂的定價(jià)，海外定價(jià)也不例外。日本CAR-T定價(jià)在30.5萬(wàn)美元，美國(guó)諾華的CAR-T療法Kymriah定價(jià)為47.5 萬(wàn)美元，Yescarta37.3萬(wàn)美元，這個(gè)價(jià)格也頗為高昂。在日本，CAR-T療法被列入醫(yī)保，而美國(guó)的商業(yè)保險(xiǎn)體系有足夠的經(jīng)濟(jì)實(shí)力為患者提供就醫(yī)保障，其CMS（醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心）也已覆蓋CAR-T療法。目前在國(guó)內(nèi)，CAR-T要進(jìn)醫(yī)保的可能性不大，因此，找尋更多的保險(xiǎn)支付方式，是復(fù)星凱特以及國(guó)內(nèi)其它家CAR-T企業(yè)努力的方向。王立群也嘗試著與各大商業(yè)保險(xiǎn)公司進(jìn)行了多輪艱難的談判。保險(xiǎn)公司首先考慮的是這款產(chǎn)品是否會(huì)盈利。CAR-T療法，沒(méi)有醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的數(shù)據(jù)積累，藥企和保險(xiǎn)都不明確供需關(guān)系究竟如何。保險(xiǎn)本身有杠桿，假如以CAR-T適應(yīng)癥中的患者為客戶，賠率很容易算，“以1/3的賠率來(lái)算，保險(xiǎn)公司要收3倍的錢(qián)去覆蓋1/3需要做CAR-T的患者”，這顯然不劃算，保險(xiǎn)公司不會(huì)這么干。假如以健康人群作為客戶，將CAR-T療法加進(jìn)重疾險(xiǎn)的清單也并不容易，CAR-T療法費(fèi)用高昂，在不清楚供需關(guān)系的情況下，賠率難以計(jì)算，而淋巴瘤或者白血病的患病率并不高，健康人群不愿意為了多加一個(gè)藥品而多付保費(fèi)。7月中旬，平安健康宣布在基礎(chǔ)藥品清單原18種藥品目錄基礎(chǔ)上，免費(fèi)增加CAR-T治療，這也許是CAR-T進(jìn)商保的開(kāi)始。“商業(yè)保險(xiǎn)是不會(huì)做賠本買(mǎi)賣(mài)的。如果只讓患者買(mǎi)保險(xiǎn)，實(shí)際上杠桿效應(yīng)小幫助不大。如果保險(xiǎn)公司不虧，還是企業(yè)買(mǎi)單”，王立群覺(jué)得，與其把這筆錢(qián)付給保險(xiǎn)公司，還不如直接給患者降價(jià)優(yōu)惠。2019年，上文中的小插曲揭示了一個(gè)現(xiàn)實(shí)困境：CAR-T作為一種藥品還是一種治療手段的爭(zhēng)議，看似監(jiān)管路徑的差異，實(shí)際上是對(duì)CAR-T風(fēng)險(xiǎn)如何正確認(rèn)識(shí)和管控措施如何到位的兩種方式，而企業(yè)和醫(yī)院在這二種模式中都是關(guān)聯(lián)方，即可能是競(jìng)爭(zhēng)者，更必須是合作者。
在CAR-T療法進(jìn)行到質(zhì)檢放行后時(shí)，需要運(yùn)至醫(yī)院回輸，回輸中產(chǎn)生的問(wèn)題都需要企業(yè)方面與醫(yī)院共同解決，這就意味著企業(yè)的責(zé)任已經(jīng)延伸到了醫(yī)院端，但在現(xiàn)實(shí)中，企業(yè)并沒(méi)有行政權(quán)去管理醫(yī)院。這種情況下，企業(yè)與定點(diǎn)醫(yī)院簽訂合作協(xié)議后對(duì)其進(jìn)行操作培訓(xùn)，復(fù)星凱特目前與國(guó)內(nèi)30多個(gè)三甲醫(yī)院簽訂了協(xié)議?！耙话愦蟾旁谝粋€(gè)醫(yī)院花上少說(shuō)3個(gè)月到6個(gè)月的時(shí)間，培訓(xùn)所有的（參與CAR-T療法的）醫(yī)生、護(hù)士，使他們能夠嚴(yán)格按產(chǎn)品SOP（Standard Operating Procedure）操作，每個(gè)醫(yī)院都有公司人員在那里支持運(yùn)營(yíng)?！?/span>在王立群的設(shè)想中，公司負(fù)責(zé)CAR-T療法在醫(yī)院端的一切非臨床治療事務(wù)，同時(shí)協(xié)調(diào)生產(chǎn)，協(xié)助積累真實(shí)世界數(shù)據(jù)，而不去做傳統(tǒng)意義上銷(xiāo)售的職責(zé)。這些都需要花長(zhǎng)時(shí)間的布局和運(yùn)營(yíng)。就像當(dāng)前的大量充斥的生物藥一樣，火熱的市場(chǎng)似乎并不太關(guān)心產(chǎn)品的商業(yè)化落地以及后續(xù)，；對(duì)于CAR-T和細(xì)胞治療，似乎對(duì)于資本來(lái)講，只是有一個(gè)新的PD-1和ADC，大家要做的是趕緊拿過(guò)來(lái)，然后推上市。王立群主張的CGT（細(xì)胞基因）療法落地之路并也沒(méi)有在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)實(shí)現(xiàn)。2021年4月份，在復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液正式獲批前兩個(gè)月，王立群離開(kāi)復(fù)星凱特，選擇了創(chuàng)業(yè)。這次他選擇了細(xì)胞療法同賽道的明日之星NK療法，“這一段經(jīng)歷（引進(jìn)中國(guó)第一款CAR-T療法）非常寶貴，可以用于新的事業(yè)，我不想浪費(fèi)?！?/span>
