20世紀，起了個大早 趕了個晚集
1991年，在中國進行了血友病B（HB）基因治療的臨床試驗，這是繼美國ADA-SCID試驗后僅一年的世界上第二次人類基因治療試驗，也是第一次人類血友病基因治療試驗。血友病A（HA）和HB是嚴重的X連鎖出血性疾病，主要影響男性。HA和HB分別由血液中因子VIII（FVIII）或因子IX（FIX）的缺陷或減少引起。
作者使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將hFIX cDNA導(dǎo)入自體皮膚成纖維細胞，然后將修飾后的細胞嵌入膠原中，皮下注射給同一家族的兩名患者。逆轉(zhuǎn)錄病毒載體含有全長長末端重復(fù)序列（LTR）和CMV啟動子，兩者都是強增強子，不符合目前的安全標準。然而，這種療法至少在最初幾年是安全的，并且沒有觀察到與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。
值得注意的是，在SCID-X1臨床試驗中，基因治療后的前3年是發(fā)生不良事件的時間點，這歸因于逆轉(zhuǎn)錄病毒LTR中強增強子激活癌基因。由于該方案的相對安全性，另外兩名患者在一項新的試驗中使用了設(shè)計稍有不同的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。
在所有4名患者中，雖然癥狀有所緩解，但hFIX的濃度最多只能達到正常值的5%（3-4μg/mL），而治療該病需要達到正常值的10%以上。FIX活性（FIX:C）的治療水平維持了420天，有一名患者因為FIX:C的下降而再次接受治療。
21世紀，蓬勃發(fā)展 方興未艾 在過去的幾年里，基因治療已經(jīng)重新回到人們的視野。 2012年歐洲批準Glybera，這是西方國家首個基因治療產(chǎn)品，也是全球首個針對基因疾病的基因治療。盡管Glylbera在商業(yè)上并不成功，但它打開了基因治療的大門。在隨后的幾年里，一些基因治療產(chǎn)品陸續(xù)涌入市場，Strimvelis于2016年在歐洲獲得批準，CAR-T療法（Kymriah和Yescarta）和Luxturna分別于2017年獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準。 血友病
中國血友病患病率為每10萬人3.6人，男性患病率為5.5/10萬，低于普遍報告的全球流行率——每10萬人10人。然而，考慮到我國人口眾多，這是影響眾多家庭的最具影響的遺傳病之一。
血友病基因治療在二十一世紀取得了迅速的進展。
然而，在我國，從1991年開始，到現(xiàn)在還沒有進一步的血友病臨床試驗。目前，clinialtrials.gov上登記有兩項臨床試驗，一項由天津市血液病醫(yī)院研究所發(fā)起，采用單劑量靜脈注射BBM-H901的AAV載體進行HB基因治療（NCT04135300），目前正在招募3名參與者。另一項深圳市遺傳免疫醫(yī)學(xué)院發(fā)起，慢病毒FVIII基因修飾HSPC移植HA試驗（NCT03217032），但臨床試驗至今仍處于未招募狀態(tài)。目前，重點仍集中在基礎(chǔ)研究工作。
β地中海貧血
引起血紅蛋白β-珠蛋白鏈表達減少或消除的突變可導(dǎo)致β-地中海貧血。
目前，已經(jīng)鑒定出200多種影響人類β-珠蛋白基因的突變。在中國，由β-珠蛋白基因內(nèi)含子2的654位核苷酸C到T替換引起的β654地中海貧血是最常見的形式，約占β-地中海貧血病例總數(shù)的五分之一。β地中海貧血在中國南部包括廣西、廣東和海南省最為流行。特別是在廣西，有20-31.5%的人口是地中海貧血基因攜帶者。
從美國和歐洲的臨床試驗來看，β-地中海貧血的基因治療在安全性和有效性方面取得了巨大成功。然而，β地中海貧血基因治療在我國尚處于起步階段。關(guān)于β-地中海貧血基因治療的療效，還沒有公開的臨床數(shù)據(jù)，甚至臨床前研究的數(shù)量也非常有限。
體細胞基因編輯的臨床試驗
體細胞基因編輯通過治療遺傳病、傳染病和獲得性疾病，在體內(nèi)顯示了它的潛力。
基因編輯的臨床試驗從ZFN開始，ZFN首次應(yīng)用于“柏林病人”的HIV體外基因治療。ZFN的試驗現(xiàn)已擴展到血友病、法布里病、MPS II和珠蛋白營養(yǎng)不良。2019年，美國FDA批準了基因編輯臨床試驗（NCT03872479），使用EDIT-101對遺傳性嚴重視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良Leber先天性黑矇10型（LCA10）進行體內(nèi)治療，EDIT-101是第一個體內(nèi)CRISPR試驗。
在中國，迄今為止所有的基因編輯試驗都是基于CRISPR導(dǎo)向的體外策略。
來自四川大學(xué)的LU等人首次在臨床試驗中使用CRISPR敲除自體T細胞上的PD-1，目的是治愈非小細胞肺癌（NCT02793856）。根據(jù)最近公布的數(shù)據(jù)，12名患者接受自體PD-1編輯的T細胞輸注，植入PD-1陰性T細胞似乎是安全的。杭州市腫瘤醫(yī)院開展的另一項試驗采用了相同的策略，治療晚期食管癌患者（NCT03081715）。然而，本試驗的臨床結(jié)果尚未發(fā)表，因此很難評價其安全性和有效性。
最近，Xu等人報道使用CRISPR敲除HSPC中的CCR5受體基因，并將其移植到同時患有HIV和急性淋巴細胞白血病的患者身上。盡管沒有證據(jù)表明對HIV有治療作用，但該研究首次在人類證據(jù)中表明CRISPR至少在19個月的隨訪期間是安全的，這可能會鼓勵使用CRISPR編輯的HSPC進行其他體外基因治療，如β-地中海貧血和鐮狀細胞疾病。
人類胚胎的基因編輯
2015年，Huang等人報道了人類胚胎中第一個CRISPR基因編輯。
為了減少倫理壓力，他們使用了三原核（3PN）合子，這種合子有一個卵母細胞核和兩個精子核，與植入后的自然流產(chǎn)有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)CRISPR能高效切割人類胚胎中的內(nèi)源性β-珠蛋白基因（HBB）。重要的是，這項研究還表明，人類胚胎中的基因編輯遠未成熟，已編輯胚胎的高脫靶率和嵌合體率也很高。
然而，大約3年后，南部科技大學(xué)的副教授賀建奎用CRISPR對人類胚胎進行基因編輯，目的是制造基因編輯的嬰兒。這是在科學(xué)和道德層面上都非常嚴重的不當行為。他的行為引起了國際社會的激烈批評，并受到政府、中國科學(xué)界和民眾的強烈譴責(zé)，改變生殖細胞將不可逆轉(zhuǎn)地改變?nèi)祟惢驇?，違反了現(xiàn)行國際規(guī)范和中國現(xiàn)行法規(guī)。最后，他在2019年12月因此被判刑3年。顯然，有必要建立一個更廣泛的國際框架來管理人類基因組編輯。
溶瘤病毒
2003年，我國批準了世界上第一個基因治療產(chǎn)品Gendicine。
兩年后的2005年，上海三威生物科技公司開發(fā)的另一種溶瘤病毒Oncorine（rAd5-H101）被中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準用于治療晚期鼻咽癌。然而，根據(jù)clinicaltrial.org上的公開信息，從那時起，溶瘤病毒在中國的臨床試驗就中斷了。
直到2019年，三個臨床試驗才開始積極招募。其中，有兩項是I期研究，旨在評估表達GM-CSF的減毒HSV-2作為單一藥物或與PD-1抗體聯(lián)合使用的安全性和有效性（NCT03866525和NCT04386967）。OV在中國停止的臨床試驗反映出，自Gendicine以來，OV的療效一直沒有得到根本改善，直到最近。
30載，國內(nèi)監(jiān)管政策演變
1993年，國家科委頒布了《基因工程安全管理辦法》，但這一規(guī)定并未對基因治療做出具體規(guī)定。
同年，衛(wèi)生部藥監(jiān)局發(fā)布了《人體體細胞治療與基因治療臨床研究質(zhì)量控制要點》，為基因治療提供了具體的質(zhì)量控制指南，對促進基因治療的快速發(fā)展發(fā)揮了重要作用。1999年，國家藥監(jiān)局頒布了《新生物制品批準辦法》和《藥物臨床試驗管理規(guī)范》，將基因治療納入生物新產(chǎn)品和藥物臨床試驗的監(jiān)管范圍。
因此，在基因治療領(lǐng)域，中國至今形成了技術(shù)和藥物兩條監(jiān)管路徑，以及科技、衛(wèi)生、藥品等主管部門實施的多元監(jiān)管模式?？傮w來看，這個階段的監(jiān)管政策相對寬松，調(diào)控措施相對粗糙。
21世紀初，我國已形成了較為全面但仍寬松的基因治療監(jiān)管政策。
2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了三項有關(guān)人類基因治療的規(guī)定。科技部、衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布了《人類胚胎干細胞研究倫理指導(dǎo)原則》。衛(wèi)生部根據(jù)《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法（2001）》，制定了《人類輔助生殖技術(shù)技術(shù)規(guī)范》和《人類輔助生殖技術(shù)和人類精子庫倫理原則》，制定了禁止以生殖為目的的基因治療臨床試驗的政策。
2007年，衛(wèi)生部發(fā)布了《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》，初步規(guī)定了基因治療的倫理審查程序。2009年，衛(wèi)生部發(fā)布了《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，將基因治療列為第三類應(yīng)當審批的醫(yī)療技術(shù)。
2009年，衛(wèi)生部還發(fā)布了《臍血干細胞治療技術(shù)管理規(guī)范（試行）》和《基因芯片診斷技術(shù)管理規(guī)范》。2010年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品臨床試驗倫理審查指導(dǎo)原則》。2015年，國家衛(wèi)生計生委、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布了《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》、《干細胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》等監(jiān)管措施和倫理準則。同年，國家衛(wèi)生計生委取消了第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用的行政審批，細胞治療和基因治療可由醫(yī)療機構(gòu)自行審批。
這一時期的特點是技術(shù)和產(chǎn)業(yè)促進、權(quán)利保護和風(fēng)險控制相協(xié)調(diào)的綜合監(jiān)管政策。
2016年“生物免疫療法”魏則西事件發(fā)生后，國家衛(wèi)生計生委立即暫停所有未經(jīng)批準的第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用，基因治療監(jiān)管政策趨于嚴格，但生物技術(shù)仍然屬于國家重點推進發(fā)展的領(lǐng)域。
在技術(shù)和產(chǎn)業(yè)推廣方面，基因治療無論是作為一種新的醫(yī)療技術(shù)，還是作為一種生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，都具有廣闊的前景。在國務(wù)院“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃（國發(fā)[2016]67號）、“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃（國發(fā)[2016]43號）中，《新建六個自由貿(mào)易試驗區(qū)方案》（國發(fā)〔2019〕16號）等與經(jīng)濟社會發(fā)展有關(guān)的綱領(lǐng)性文件都對基因治療領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)發(fā)展給予了鼓勵政策。
而針對人類基因技術(shù)尚未形成系統(tǒng)的法律規(guī)定體系（包括基因治療），在法律（狹義）層面上對基因治療沒有直接的規(guī)定?，F(xiàn)行的監(jiān)管規(guī)范主要是技術(shù)管理方法或倫理準則。我國基因治療的法律（廣義）框架主要包括國務(wù)院發(fā)布的行政法規(guī)、部門規(guī)章和國務(wù)院各部委發(fā)布的規(guī)范性文件。
受CRISPR嬰兒事件影響，中國正在生物安全、基因技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域加緊立法。2019年，《生物安全法》通過全國人大常委會第一次審議。中央全面深化改革委員會第九次會議審議通過了“國家科技倫理委員會架構(gòu)”，致力于推動建立覆蓋面廣、導(dǎo)向明確的科技倫理綜合治理體系。中國國家衛(wèi)生和科技部門正在采取相應(yīng)的立法行動，起草了《生物醫(yī)藥新技術(shù)臨床應(yīng)用管理規(guī)定（征求意見稿）》和《生物技術(shù)研究開發(fā)安全管理規(guī)定（征求意見稿）》，目標是形成更加合理的監(jiān)督機制，加強監(jiān)督，增加法律責(zé)任，促進生物技術(shù)研發(fā)、應(yīng)用及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。
小結(jié) 第二，穩(wěn)定的資金至關(guān)重要。從基因治療的歷史來看，我國起步較早，但與同期的美國和歐洲相比，進展緩慢且十分有限。 第三，中國目前對基因治療的監(jiān)管復(fù)雜繁瑣。如何協(xié)調(diào)不同的規(guī)范，簡化規(guī)定，有利于我國基因治療的研究和發(fā)展?；蛑委煹膶ο笸ǔＪ悄切┥眢w狀況不好的人，他們迫切需要新的治療方法來改善他們的健康狀況和獲得生命的機會。更好的法規(guī)應(yīng)該有助于縮短從研究到臨床應(yīng)用的時間。
參考文獻：
1. An overview of development in genetherapeutics in China. Gene Ther. 2020 Jun 11 : 1–11.
