8月2日，阿斯利康宣布FDA已批準(zhǔn)其Saphnelo（anifrolumab-fnia）用于正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 成年患者。這意味著Saphnelo是自2011年至今為止FDA批準(zhǔn)的第二款治療SLE的新藥。系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)是一種慢性、致殘性和潛在威脅生命的自身免疫性疾病，如果不及時(shí)控制，將會(huì)導(dǎo)致一系列癥狀，包括疼痛、皮疹、疲勞、關(guān)節(jié)腫脹、發(fā)燒、長(zhǎng)期器官損傷，甚至過(guò)早死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，SLE全球患病率約為 (12～39)/10萬(wàn)。目前，SLE尚無(wú)法治愈，治療原則為積極控制狼瘡活動(dòng)、改善和阻止臟器損害。臨床常用的SLE治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、環(huán)孢素A）、抗瘧藥（如氯喹、羥氯喹）和非甾體抗炎藥（如阿司匹林）和生物制劑等。其中糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑長(zhǎng)期使用副作用大，會(huì)導(dǎo)致感染、骨質(zhì)疏松、糖尿病和高血壓等不良反應(yīng)。獲批治療SLE生物制劑有Benlysta（Belimumab，貝利尤單抗）和泰它西普。此外，臨床上利妥昔單抗也常被超說(shuō)明書(shū)用于治療SLE。Benlysta是近七十年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首款SLE治療藥物，是一款靶向B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)的人源化IgG2λ單克隆抗體，通過(guò)與血清中可溶性BLyS結(jié)合并阻斷其與B細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制B細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，從而減少血清中B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體，達(dá)到治療SLE的目的。目前，Benlysta獲批的劑型包括靜脈滴注凍干粉針（IV）和皮下注射劑（SC），其中SC劑型僅適用于年齡≥18歲的成人，獲批的適應(yīng)癥包括：正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療、年齡≥5歲、活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性的SLE兒童和成人患者，以及正接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性狼瘡性腎炎（LN）成人患者。泰它西普（商品名：泰愛(ài)）是全球首個(gè)獲批用于治療SLE的“雙靶”生物制劑，通過(guò)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，抑制異常B細(xì)胞的成熟和分化，從而降低機(jī)體自身免疫反應(yīng)，達(dá)到延緩疾病進(jìn)展和減少?gòu)?fù)發(fā)的目的。2021年3月，該藥在國(guó)內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）成年患者。在美國(guó)，泰它西普正在啟動(dòng)臨床III期試驗(yàn)，且被FDA授予快速審批通道資格。此次批準(zhǔn)的Saphnelo是一種“first-in-class”的全人源單克隆抗體，可與I型干擾素受體的亞基1相結(jié)合，進(jìn)而拮抗所有1型干擾素（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）的相關(guān)活性。I型IFN如IFN-α、IFN-β和IFN-κ是參與調(diào)節(jié)SLE炎癥通路的細(xì)胞因子。60%~80%的SLE患者存在I型干擾素高表達(dá)特征，且I型干擾素濃度與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分呈正相關(guān)。Saphnelo獲批是基于其臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的療效和安全性數(shù)據(jù)，包括兩項(xiàng)名為T(mén)ULIP的3期臨床研究和名為MUSE的2期臨床研究。TULIP是評(píng)估Saphnelo治療SLE的關(guān)鍵III期項(xiàng)目，包括TULIP 1和TULIP 2兩項(xiàng)III期研究，這些研究在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案治療的中重度活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性SLE成人中開(kāi)展，評(píng)估Saphnelo相對(duì)安慰劑的療效和安全性。TULIP 1研究采用SRI4評(píng)估Saphnelo降低疾病活動(dòng)度的療效，結(jié)果于2019年12月發(fā)表在《柳葉刀?風(fēng)濕病學(xué)》上。但該研究未達(dá)到SRI-4的主要終點(diǎn)，不過(guò)300mg Saphnelo相對(duì)于安慰劑在實(shí)現(xiàn)多個(gè)總體和器官特異性次要終點(diǎn)（包括BICLA、CLASI）、激素減量、年復(fù)發(fā)率、腫痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)減少等方面具有數(shù)字上的改善。TULIP 2研究采用BICLA評(píng)估Saphnelo降低疾病活動(dòng)度的療效，結(jié)果于2020年1月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，最終研究結(jié)果表明：當(dāng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時(shí)，與安慰劑相比，Saphnelo使狼瘡疾病活動(dòng)度實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著和臨床意義的降低，且Saphnelo的安全性與之前研究一致。Saphnelo是阿斯利康于2004年從Medarex公司引進(jìn)的一款產(chǎn)品，被看作是阿斯利康具有市場(chǎng)前景的研發(fā)管線之一。目前，Saphnelo治療SLE的上市申請(qǐng)正在歐盟和日本接受監(jiān)管審評(píng)。在國(guó)內(nèi)，Saphnelo于2021年3月在國(guó)內(nèi)獲批臨床，適應(yīng)癥為中度至重度活動(dòng)性SLE。此外，阿斯利康已經(jīng)啟動(dòng)Saphnelo皮下給藥治療SLE的3期臨床試驗(yàn)，而且Saphnelo還被開(kāi)發(fā)用于治療狼瘡性腎炎、皮膚紅斑狼瘡和肌炎等其他I型IFN發(fā)揮關(guān)鍵作用的多種疾病。
