曾為CRO做嫁衣多年的古老行業(yè)，如今終于站上了資本的風(fēng)口。
短短兩年時間不到，業(yè)內(nèi)幾家知名的模式小鼠供應(yīng)商南模生物、集萃藥康、百奧賽圖紛紛走向資本市場，如果再算上早前已經(jīng)上市的、以提供實驗大動物為特色的CRO昭衍新藥，模式動物已然成為資本市場上一股不可小覷的力量，背后的高瓴創(chuàng)投、紅杉資本、鼎暉創(chuàng)投、CPE峰源、奧博資本等頭部機構(gòu)精準搶占了這一波紅利。
相映成趣的是，模式動物在一級市場上同樣火爆，賽業(yè)生物、中洪博元、希諾谷等起步稍晚的模式動物企業(yè)相繼宣布數(shù)億元的大額融資，留下一眾投資人惋惜沒能及時搶到份額入局。
這背后，是已經(jīng)無法用膨脹來形容的市場需求的井噴。據(jù)一位在北京從事模式動物銷售的市場人士介紹，在新冠病毒疫苗早期研發(fā)進行得最如火如荼的那幾個月，國內(nèi)甚至找不到符合條件的現(xiàn)貨小鼠，大量研究被迫停滯，來等待小鼠繁殖。日前，單價高達近10萬卻一猴難求的研發(fā)困境，在朋友圈引發(fā)熱議?！霸絹碓蕉嗟目蒲袡C構(gòu)開始自建動物房，但是設(shè)備適配、環(huán)境調(diào)試、動物繁育都有周期，所以供不應(yīng)求的市場狀況可能還要持續(xù)一段時間?！?/span>
而伴隨抗體新藥、基因與細胞治療等創(chuàng)新藥品研發(fā)被密集推向后期，從2020年以來，實驗猴、實驗犬等大型模式動物的單價更是翻了數(shù)倍。在剛剛結(jié)束的重慶智博會上，模式動物中心甚至被作為重大項目，簽約落地巴南區(qū)，模式動物行業(yè)的熱浪正一浪高過一浪。
模式動物看似簡單，但真要保質(zhì)保量提供卻并非易事。模式動物是指經(jīng)基因工程改造、或者經(jīng)物理化學(xué)誘發(fā)、或者自發(fā)地存在某些疾病、遺傳性狀后者生物學(xué)特征，并且被用來解析疾病發(fā)病機理、發(fā)現(xiàn)潛在疾病治療靶點或者驗證新藥、新的治療方案的安全性和有效性的人工培育動物。從定義上看，技術(shù)改造和人工培育是模式動物形成的關(guān)鍵要素。除了動物自身繁育周期外，技術(shù)水平本身有限和人工培訓(xùn)動物的復(fù)雜性，也是共同造成當(dāng)前模式動物供不應(yīng)求的原因。一方面，對動物實施技術(shù)改造是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程。這需要從模式動物技術(shù)的兩次迭代說起。最早采用的是轉(zhuǎn)基因技術(shù)，誕生于20世紀70年代，即利用DNA重組，對來自不同基因組的DNA進行組合或?qū)⑼庠碊NA導(dǎo)入受體基因組。但轉(zhuǎn)基因技術(shù)無法不能精準控制相關(guān)插入位置和數(shù)量，于是有了10余年后興起的ES打靶技術(shù)。但ES打靶技術(shù)耗時長、效率低、成本高，它需要先篩選陽性ES細胞、注射到小鼠囊胚中，再根據(jù)毛色初步判斷嵌合情況，并和野生型小鼠交配后得到黑鼠。整個過程順利的話，需要10個月左右，如果中間任何環(huán)節(jié)結(jié)果不理想，培育周期就要延長2~3個月。此后又出現(xiàn)了鋅指蛋白核酸酶技術(shù)、轉(zhuǎn)錄激活樣因子核酸酶技術(shù)等新的基因定點編輯技術(shù)，但仍然存在操作過程繁瑣等問題，限制了其廣泛使用。2012年出現(xiàn)的CRISPR技術(shù)，算是模式動物的第三代技術(shù)，它操作簡便、成本較低、可實現(xiàn)高通量精準編輯。經(jīng)CRISPR技術(shù)進行過基因編輯的動物幾乎可以滿足各種實驗的復(fù)雜要求，以往比較復(fù)雜的方法，例如cre-loxp系統(tǒng)、Tet on/off系統(tǒng)、點突變能夠被廣泛應(yīng)用，模式動物行業(yè)由此進入發(fā)展的快車道。當(dāng)前，CRISPR、ES細胞打靶和顯微注射是目前最為主流的技術(shù)，近70%的模式動物由此構(gòu)建，維通利華、集萃藥康、南模生物、賽業(yè)生物、百奧賽圖等國內(nèi)主流的小型模式動物供應(yīng)商都主要基于這項技術(shù)來提供模式小鼠，而在模式猴的產(chǎn)量瓶頸短期難以突破的情況下，經(jīng)CRISPR技術(shù)改造的犬、豬等大型動物正不斷進入研究人員視野。另一方面，模式動物的人工培育有嚴格的質(zhì)量控制標準。由于模式動物對于最終實驗結(jié)果的可靠性、重復(fù)性和均一性意義重大，一群好的模式動物必須有嚴格的先天遺傳性狀、后天繁育條件、微生物和寄生蟲攜帶狀況、營養(yǎng)需求以及環(huán)境因素等控制數(shù)據(jù)，這就涉及一系列控制和驗證措施，業(yè)內(nèi)稱為動物設(shè)施管理體系。對于大多數(shù)模式動物供應(yīng)商而言，動物設(shè)施管理體系涉及硬件和軟件兩大模塊。硬件方面，從動物房選址、裝修到配置四級過濾系統(tǒng)、全新風(fēng)模式、生物安全型IVC籠具，都有極高的技術(shù)門檻，通常需要至少1年時間才能配置到位；軟件方面，技術(shù)人員培訓(xùn)、區(qū)域主管、設(shè)施主管和獸醫(yī)巡視體系建立，供應(yīng)商審核、新進動物檢疫、繁殖群檢測等流程閉合和穩(wěn)定運行，都對模式動物供應(yīng)商的綜合能力形成挑戰(zhàn)。近年來，隨著服務(wù)規(guī)模的不斷擴大，國內(nèi)模式動物企業(yè)無不在加強動物設(shè)施管理能力建設(shè)。例如，南模生物建立了設(shè)施先進的“小鼠醫(yī)院”，通過配備性能先進的血液生化檢測儀、代謝籠、小鼠活體成像、小鼠CT、流式細胞儀等儀器設(shè)備，能夠?qū)π∈筮M行血常規(guī)、血液生化指標、代謝指標、行為指標等各項檢測，便于客戶獲得實驗樣品的及時檢測和小鼠表型的及時分析。國際實驗動物評估和認可委員會對于動物設(shè)施管理還專門設(shè)置了AAALAC認證來提升規(guī)范化水平。此外，還有更重要的一點，鼎暉VGC合伙人柳丹博士告訴動脈網(wǎng)，目前市場上需求最大、短缺最明顯的是經(jīng)過復(fù)雜基因編輯和繁育的高端品系實驗鼠，如人源化小鼠、免疫缺陷小鼠、特定疾病小鼠模型（如阿爾茲海默病、非酒精性脂肪肝等），而基礎(chǔ)品系小鼠供應(yīng)則相對充足。而高端品系小鼠從研發(fā)、培育、檢驗、交付需要更長時間。以集萃藥康開發(fā)的老年癡呆癥小鼠模型為例，由于模型驗證過程復(fù)雜，研發(fā)周期長達三年。由此可見，模式動物行業(yè)的技術(shù)和經(jīng)驗門檻并不低，所以即便在快速增長的市場需求面前，大多數(shù)模式動物企業(yè)都努力提升產(chǎn)能、用戶也在嘗試自建產(chǎn)能，模式動物的供給側(cè)建設(shè)無法一蹴而就。
換言之，那顆引爆模式動物行業(yè)需求的子彈，還會再飛一會兒。有從業(yè)者向動脈網(wǎng)估算，模式動物產(chǎn)能提升到勉強匹配市場需求的水平，至少還需要2~3年時間，在實驗室里改造哺乳動物來驗證假設(shè)這件事，人類100多年前就開始做。最早是美國哈佛大學(xué)教授在實驗室里通過近親繁育獲得的等位基因純合小鼠。上個世紀，伴隨抗生素和疫苗的發(fā)明及廣泛應(yīng)用，心血管疾病和癌癥等疾病代替烈性傳染病，成為影響人類健康和死亡的主要原因，也由此成為醫(yī)學(xué)研究的重心，基因修飾模式動物便集中在這些熱點領(lǐng)域快速成長起來。據(jù)統(tǒng)計，目前超過一半的模式動物被應(yīng)用于腫瘤免疫研究，其次是代謝疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。有一個多世紀以來，嚙齒類（如大鼠、小鼠、地鼠等）、非靈長類（如恒河猴）、犬類、兔類、斑馬魚等紛紛被用于基礎(chǔ)科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、新藥研發(fā)的實驗中。當(dāng)然，全世界把模式動物玩得最溜的，當(dāng)屬靠收購農(nóng)場數(shù)千個鼠籠起家的查爾斯河實驗室。后者已經(jīng)憑借出色的藥物安全評價能力躋身世界頭部CRO之列，還曾經(jīng)動過收購藥明康德的念頭。迄今為止，查爾斯河實驗室仍是最大的模式動物供應(yīng)商，控制著超過80%的全球市場。在國內(nèi)，模式動物行業(yè)從幕后到臺前走過了十分漫長的道路。發(fā)展之初，模式動物的需求主要集中在從事基礎(chǔ)研究的科研院所內(nèi)，由于涉及的作用機理驗證相對簡單、動物模型構(gòu)建以經(jīng)過簡單改造的小鼠為主，零散、單一的需求讓行業(yè)成長緩慢。因此目前國內(nèi)體量最大的模式動物企業(yè)，有海外巨頭設(shè)在國內(nèi)的分支機構(gòu)，例如查爾斯河實驗室旗下的維通利華，也有國內(nèi)高校教授下海創(chuàng)辦的初創(chuàng)企業(yè)，例如，集萃藥康由南京大學(xué)模式動物研究所高翔教授創(chuàng)辦，南模生物則由上海南方模式生物研究中心費儉教授創(chuàng)辦。直到現(xiàn)在，他們還是國內(nèi)科研實驗用基因編輯大小鼠或者細胞系的主要供應(yīng)商。不過，在更多的時間里，模式動物都是CRO做大做強之后會逐漸弱化的業(yè)務(wù)?？陀^原因是，模式動物只是藥物研發(fā)中占比不大的模塊，在對動物模型要求相對簡單的年代，一些有實力的藥企自建動物房就能夠覆蓋這部分需求，對應(yīng)的分工細致程度尚不足以支撐一個完整產(chǎn)業(yè)的行程。而主觀原因則是CRO需要成長，伴隨企業(yè)產(chǎn)品開發(fā)的推進和自身技術(shù)能力的積累，他們需要向下游延展去構(gòu)建競爭壁壘。2015年前后，伴隨原創(chuàng)新藥、創(chuàng)新療法的興起和臨床試驗失敗率持續(xù)攀升，衍生了更復(fù)雜的動物模型需求，模式動物行業(yè)的底層邏輯開始改變。具體而言，臨床前需要使用靶點人源化或者免疫系統(tǒng)人源化小鼠來驗證，特別是近年來，在腫瘤免疫領(lǐng)域使用比較多的免疫檢查點人源化小鼠、自身免疫性疾病領(lǐng)域使用比較多的細胞因子人源化小鼠，使用量都出現(xiàn)了爆發(fā)式增長。尤其是，由于大型實驗動物日漸短缺、有價無貨，小鼠模型在藥效評價中被賦予了更多功能，對小鼠進行更復(fù)雜的基因編輯成為趨勢，形成了客單價的顯著提高，帶動了模式動物行業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈地位上了臺階。幾乎也是從2015年開始，野蠻生長的國內(nèi)模式動物行業(yè)出現(xiàn)了持續(xù)數(shù)年的同質(zhì)化競爭。這場競爭的結(jié)果，把基于CRISPR技術(shù)的基因編輯模式動物定價壓縮到原來的1/3出頭，很多綜合實力較弱的公司被淘汰，留下了相對集中的市場競爭格局。（數(shù)據(jù)來源：集萃藥康招股說明書）根據(jù)2019年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在成品小鼠、定制小鼠、CRO服務(wù)和小鼠繁育服務(wù)等四大主要的模式動物市場中，幾家頭部企業(yè)均占據(jù)了合計超過20%的市場份額。其中，在相對較新的CRO服務(wù)市場，百奧賽圖、集萃藥康和南模生物等頭部企業(yè)的優(yōu)勢最為明顯，合計占據(jù)近8成市場。不過，模式動物作為一門毛利高達至少60%的好生意，頭部廠商之間的圈地競爭，也異常激烈。對于頭部企業(yè)而言，小鼠品系的豐富程度、小鼠質(zhì)量穩(wěn)定性、產(chǎn)能擴張速度是當(dāng)前建立競爭壁壘的主要工具。擴大產(chǎn)能幾乎是每家都在奮力做的事，但他們會在實力極限之下盡可能地同步發(fā)力。例如，深諳小鼠各個基因遺傳密碼的集萃藥康，通過斑點鼠計劃，將在售的小鼠品類數(shù)量一舉拉升到超過2萬，并且在交付前會對子代的基因變異進行測序，確保模型穩(wěn)定性，同時，集萃藥康快速在常州、廣州建立分公司，以擴張的產(chǎn)能承接更多市場需求。而賽業(yè)生物在業(yè)內(nèi)率先采用了相對激進的市場策略，快速占領(lǐng)了百奧賽圖退守的北京地區(qū)市場，并在河北固安建立動物中心。百奧賽圖則將戰(zhàn)線進一步向下游延伸，變身從事抗體新藥開發(fā)的生物科技公司，把千鼠萬抗項目做得風(fēng)生水起。左手價格瘋漲、右手瘋狂圈地，模式小鼠的市場天花板卻并不高。據(jù)南模生物招股說明書，國內(nèi)模式小鼠的市場規(guī)模從2015年的10億元人民幣增長至2019年的33億 元人民幣，復(fù)合年增長率為34.7%。隨著生命科學(xué)研究和新藥開發(fā)的蓬勃發(fā)展，這種增長態(tài)勢會持續(xù)，預(yù)計到2024年，國內(nèi)模式小鼠的總市場規(guī)模預(yù)計將增長至98億元人民幣。不過，資本市場對于模式動物行業(yè)的期許遠不止于此。據(jù)各家招股說明書披露的歷史股權(quán)變動情況估算，百奧賽圖目前估值為78億元、集萃藥康80億元、南模生物則達到107億元。所以，比資本泡沫更重要的是，醫(yī)藥生態(tài)裂變和企業(yè)實力聚變之下，模式動物行業(yè)變化了的底層邏輯。對于模式動物行業(yè)而言，以模式動物的基礎(chǔ)方法論為底色，持續(xù)向外延展的行業(yè)邊界才是未來的機會所在。這種行業(yè)外延可以進一步分為縱向和橫向兩類。縱向延展，即傳統(tǒng)的模式動物優(yōu)勢企業(yè)拓展上下游CRO業(yè)務(wù)和新藥研發(fā)，例如藥效評價、體外體內(nèi)藥理服務(wù)等。集萃藥康在功能藥效服務(wù)模塊，已經(jīng)能夠提供包括LAG3人源化模型、PD1人源化模型、TIGIT人源化模型、GITR人源化模型等多個小鼠模型在內(nèi)的體內(nèi)藥效試驗，這部分業(yè)務(wù)產(chǎn)生的收入在總營收中占比逐年上升，從2018年的5%增長到2020年的12%，是各個業(yè)務(wù)板塊中增速最快的部分。而在IPO資金用途中，集萃藥康也明確將投資2個億建設(shè)真實世界動物模型研發(fā)及轉(zhuǎn)化平臺。無獨有偶，南模生物更為系統(tǒng)地提供表型分析，例如在禁食狀態(tài)下，檢測某基因敲除小鼠的胰島素變化情況，判斷該基因是否參與胰島素調(diào)控；藥效分析與評價，例如利用PD-1人源化小鼠進行皮下腫瘤建模，并用這些荷瘤鼠對PD-1抗體藥物進行抗腫瘤藥效評價；飼養(yǎng)服務(wù)等CRO服務(wù)。與集萃藥康類似，南模生物的CRO業(yè)務(wù)模塊也產(chǎn)生了占比逐年上漲的營收，比重從2017年的9.56%上漲至2020年上半年的17.57%。百奧賽圖則憑借模式動物在市場站穩(wěn)腳跟后，直接開始布局新藥研發(fā)。招股書顯示，百奧賽圖自主研發(fā)的兩款單抗新藥YH003和YH001已經(jīng)分別完成了II期臨床試驗和臨床前研究。
其中，YH003的II期臨床試驗的初步結(jié)果顯示出良好的安全性和療效特性，有潛力成為同類最佳的靶向CD40的人源化IgG2激動性單克隆抗體；YH001在臨床前療效學(xué)研究的表現(xiàn)，優(yōu)于對頭的伊匹單抗(Yervoy)。一位模式動物的從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，經(jīng)驗豐富、品類齊全的模式動物企業(yè)布局CRO業(yè)務(wù)具有先天的技術(shù)優(yōu)勢，在一些原創(chuàng)新藥的開發(fā)中，動物模型已經(jīng)成為是臨床前耗時最長、風(fēng)險最大的研發(fā)環(huán)節(jié)，構(gòu)建出色的動物模型本身很可能意味著新藥臨床前研究成功了一半?！澳Ｊ絼游锲髽I(yè)布局CRO的增量投入非常少，只需要在技術(shù)團隊中增補進結(jié)構(gòu)學(xué)背景的人員即可。”這位從業(yè)者表示。或許走出動物房，原本就是模式動物企業(yè)的宿命。橫向延展，即具有技術(shù)和資金實力的新生代企業(yè)將貓、犬、豬等更豐富的動物類型包含進藥物臨床前研究的動物模型中，這也是目前模式動物行業(yè)中投融資最密集的領(lǐng)域。一位投資人告訴動脈網(wǎng)，他的基金必然會布局模式動物項目，大動物模型是眼下最具增長潛力、估值也相對合理的細分領(lǐng)域。動脈網(wǎng)注意到，目前在藥物臨床前研究中應(yīng)用較多的主要有豬、犬、貓等。其中，深耕寵物克隆多年的希諾谷生物在布局模式犬后，已經(jīng)建立了國內(nèi)首個基因編輯疾病模型犬a(chǎn)poe模型，并且應(yīng)用到臨床研究中。不過，大動物模型開發(fā)的從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，相比大小鼠等小動物模型，大動物作為模式動物還有許多技術(shù)難題需要解決，例如較長的繁殖周期與確定性低的生育率、遺傳背景更加復(fù)雜、飼養(yǎng)環(huán)境迥然不同、實驗操作中配合度低等?！按送?，把猴、犬、貓等動物用來做實驗，在短期內(nèi)對于人的認知也是一種挑戰(zhàn)，”另一位從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，“大多數(shù)應(yīng)該很難接受在實驗中數(shù)以百計的犧牲掉這些動物，這對于行業(yè)發(fā)展而言，無疑是一種障礙。”誠然，產(chǎn)品價格翻倍、資本密集關(guān)注，讓模式動物行業(yè)有了一絲過熱的跡象。但泡沫之下，我們更應(yīng)該看到的是，這個甘當(dāng)綠葉的行業(yè)正在變得壯大的邏輯。
