自細(xì)胞免疫療法問世以來，血液瘤治療成為了藥企爭相爭奪的紅海市場。單一的靶點(diǎn)、明確的作用機(jī)制，讓血液瘤賽道聚集了眾多創(chuàng)新企業(yè)。然而，在實(shí)際的臨床中，約90%的癌癥發(fā)病率都是由實(shí)體瘤引起，實(shí)體瘤治療更是一個(gè)比血液瘤更龐大的千億市場。
面對如此巨大的市場空間，實(shí)際的臨床治療卻存在巨大的落差。不像CAR-T療法針對血液瘤（急性淋巴細(xì)胞白血?。┮呀?jīng)有完成驗(yàn)證的藥物Kymriah上市，實(shí)體瘤一直以來都還沒有“跑出來”的免疫治療手段，臨床針對實(shí)體瘤患者依舊只能采用傳統(tǒng)的化放療以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑/靶向藥等干預(yù)措施。
相對于血液瘤，實(shí)體瘤免疫療法開發(fā)的難點(diǎn)在于如何突破腫瘤微環(huán)境的干擾、如何促使免疫細(xì)胞滲透到腫瘤內(nèi)部、以及如何讓免疫細(xì)胞穿透腫瘤組織后大量擴(kuò)增發(fā)揮殺傷作用？諸多種種都是實(shí)體抗癌瘤藥物開發(fā)的技術(shù)壁壘。
這些難題恰好是凱地醫(yī)療看到的機(jī)會，凱地醫(yī)療創(chuàng)始人代紅久是中科院生命科學(xué)院博士，后陸續(xù)在伊利諾伊大學(xué)、加州大學(xué)、內(nèi)布拉斯加林肯大學(xué)圍繞癌癥發(fā)病機(jī)理、GPCR與神經(jīng)發(fā)育、T細(xì)胞免疫進(jìn)行博士后研究，對細(xì)胞免疫療法、實(shí)體瘤發(fā)生機(jī)制有著深厚的研究功底；隨后，代紅久博士又作為金斯瑞生物高級研究員深入產(chǎn)業(yè)，積累了豐富的科研及產(chǎn)業(yè)界經(jīng)驗(yàn)。
凱地醫(yī)療創(chuàng)始人代紅久博士學(xué)術(shù)成果以共同作者發(fā)表在《Science》封面
“在我看來，活體藥物是非常具有前景的藥物。大多數(shù)藥物在進(jìn)入人體代謝作用之后就消失了，活體藥物是唯一一種能夠在體內(nèi)擴(kuò)增且一定時(shí)間存在的藥物。特別是在合成生物學(xué)的引導(dǎo)下，諸如細(xì)胞和基因治療的活體藥物將是時(shí)代的一大趨勢。”代紅久博士說道，“而實(shí)體瘤在臨床治療上有一個(gè)巨大的缺口。伴隨環(huán)境、食品等因素的影響，中國的癌癥患者逐年增多，但是癌癥患者缺少良好的臨床用藥和良好的治療體驗(yàn)，這也成為我創(chuàng)建凱地醫(yī)療的初心?！?/span>
攻克實(shí)體瘤壁壘：特異性靶點(diǎn)開發(fā)配合CAR文庫構(gòu)建
攻克癌癥并非易事，毫不夸張，它的難度和構(gòu)建國際航空空間站同樣巨大。提及前文攻克實(shí)體瘤的重重壁壘，代紅久博士介紹，首先我們需要保證活體藥物（CAR-T）能夠在體內(nèi)迅速擴(kuò)增起來，其次要保證CAR-T在血液中能夠很好地運(yùn)輸（Traffic）。這兩個(gè)基本要素保證之后，就要考慮需要CAR-T具備優(yōu)異的滲透性，在腫瘤中存留時(shí)間足夠長。基于這套治療邏輯，凱地醫(yī)療主要從兩個(gè)方向發(fā)力攻克實(shí)體瘤：1-腫瘤特異性靶點(diǎn)開發(fā)；2-CAR文庫構(gòu)建體篩選，3-通用CAR研發(fā)平臺。從靶點(diǎn)選擇上看，凱地醫(yī)療自主開發(fā)了腫瘤特異性靶點(diǎn)平臺“FIS-SAGSTM”，篩選具備非常特異性的腫瘤靶點(diǎn)，例如那些能夠在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)但在正常組織中不表達(dá)/少表達(dá)的靶標(biāo)。其次，從CAR文庫上看，凱地醫(yī)療構(gòu)建了CAR文庫構(gòu)建體篩選平臺“KD-SmCARTM”，文庫內(nèi)包含了大量公司自主發(fā)現(xiàn)構(gòu)建并具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗體序列、胞內(nèi)信號等，可用于篩選出最合適的CAR用以病毒包裝轉(zhuǎn)染到免疫細(xì)胞中去。通過這種平臺性的篩選，可以優(yōu)中選優(yōu)，篩選到最合適的特異性靶點(diǎn)和CAR分子。2016年，凱地醫(yī)療完成了該技術(shù)平臺的搭建，公司能夠從成百上千種目標(biāo)庫中篩選到各方面數(shù)據(jù)最佳的分子。創(chuàng)始人代紅久博士形象地形容，這就像是一個(gè)自主IP，通過不同功能序列的排列組合，構(gòu)建起一個(gè)具備知識產(chǎn)權(quán)的龐大候選庫。占據(jù)行業(yè)高地：國內(nèi)獨(dú)家NKG2DL靶點(diǎn)，針對多癌種療效顯著
基于“FIS-SAGS”腫瘤特異性靶點(diǎn)開發(fā)平臺，凱地醫(yī)療首先瞄準(zhǔn)的便是NKG2DL靶點(diǎn)，凱地醫(yī)療也是國內(nèi)唯一一家擁有該靶點(diǎn)CAR全部知識產(chǎn)權(quán)的企業(yè)。NKG2D是NK細(xì)胞主要激活受體之一，通過結(jié)合靶細(xì)胞上NKG2D配體殺傷靶細(xì)胞；NKG2D配體有8種，主要包含MICA、MICB和ULBP1-6。其中，NKG2D配體在多腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，比如HCC、GBM、PC等，但在人體正常組織中幾乎不表達(dá)；NKG2D和其配體的親和力在10-8至10-7M之間。因此，決定了靶向NKG2DL靶點(diǎn)高效殺傷腫瘤的同時(shí)對正常組織基本沒有毒性。圍繞NKG2DL靶點(diǎn)，凱地醫(yī)療自主搭建了KD-025臨床管線，創(chuàng)始人代紅久博士介紹，KD-025在中美兩地同步雙報(bào)，基于所處國家不同癌種市場商業(yè)前景的差異以及對患者生存周期急迫性的考量，KD-025在美國主要針對膠質(zhì)瘤展開臨床研究及申報(bào)，而在中國主要圍繞肝癌和結(jié)直腸癌進(jìn)行研究申報(bào)。在殺傷膠質(zhì)瘤方面，凱地醫(yī)療已經(jīng)完成KD-025國際首次臨床前突破性研究，特異性殺滅膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，腫瘤清除有效率達(dá)到100%，且能維持動(dòng)物長期無腫瘤負(fù)荷生存。相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在了《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（文章影響因子IF，13.751）上，填補(bǔ)國內(nèi)空白，為惡性膠質(zhì)瘤晚期患者提供急需用藥。在肝癌方面，凱地醫(yī)療KD-025管線完成了國際首次肝癌臨床前突破性研究，特異性殺滅肝癌細(xì)胞有效率達(dá)到80%以上，肝癌患者與健康人來源CAR-T具有同樣體內(nèi)腫瘤殺傷藥效。目前，在這方面的研究國內(nèi)外鮮有報(bào)道，凱地醫(yī)療卻早在2019年將其研究成果刊登在了《Cancer Immunology Research》（文獻(xiàn)影響因子IF，11.151）學(xué)術(shù)期刊上，填補(bǔ)了國內(nèi)空白。凱地醫(yī)療創(chuàng)始人代紅久博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，公司旗下進(jìn)展最快的KD-025管線目前正處于IND快速申報(bào)階段，預(yù)期在2022年第三季度拿到批件，將陸續(xù)開展臨床試驗(yàn)。除了KD-025，凱地醫(yī)療基于核心技術(shù)平臺還開發(fā)了針對胃癌、胰腺癌的KD-182抗癌管線，也將預(yù)計(jì)在明年底或者后年初完成IND，進(jìn)入臨床試驗(yàn)。從患者本身去考慮問題，從臨床的急迫需求以及治療的幸福感來考慮問題，這是和凱地醫(yī)療創(chuàng)始人代紅久博士交流中最感觸的一個(gè)地方。“凱地醫(yī)療不是為了去創(chuàng)造一個(gè)紅海市場里面的熱門藥，通過不斷給患者回輸使其治療過程苦不堪言。我們考量的更多是怎么讓藥物的生產(chǎn)工藝更簡單、使藥物生產(chǎn)成本降低、使價(jià)格能夠控制在患者能夠承擔(dān)的范圍內(nèi)，以及讓患者在臨床無藥可用的時(shí)候可以從我們的藥物中獲益，并且能夠以更簡單的方式給藥完成治療?！?/span>凱地醫(yī)療2700m2的GMP研發(fā)中心從患者角度出發(fā)去開發(fā)的新藥，我們有理由相信最終也將被市場所廣泛接受。凱地醫(yī)療也在陸續(xù)開發(fā)通用CAR-T、雙靶向CAR-T、CAR-NK及CAR-MO等前沿的實(shí)體瘤治療細(xì)胞藥物，聚焦新型實(shí)體瘤CAR-T及抗體新藥研發(fā)，同時(shí)布局新冠廣譜mRNA疫苗開發(fā)，目前已申請專利數(shù)十件、授權(quán)專利8件。據(jù)悉，凱地醫(yī)療已完成數(shù)千萬融資，正進(jìn)行新一輪億元融資中，募集資金將主要用于加速公司旗下系列管線的IND申報(bào)，以及GMP研發(fā)中心建設(shè)、人員開支等方面。作為凱地生物背后的投資方，隆門資本創(chuàng)始合伙人王海寧認(rèn)可道：“CAR-T療法是近幾年生物科學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究方向之一，也是醫(yī)藥創(chuàng)新項(xiàng)目最集中的賽道之一。雖然有很多企業(yè)在做CAR-T的研究，但基本都集中在血液瘤方向，靶點(diǎn)扎堆非常嚴(yán)重。凱地從創(chuàng)立開始就致力于CAR-T在實(shí)體瘤方向的研究，在靶點(diǎn)、序列、基因工程等方面都做了很多有價(jià)值的研究，文章和數(shù)據(jù)都很漂亮，臨床研究也做得很扎實(shí)。最初投資凱地的時(shí)候，凱地還在初創(chuàng)期，但代博士讓我很有認(rèn)同感。他有很好的科學(xué)和工業(yè)背景，也是我見過的最拼命的科學(xué)家之一。在CAR-T這個(gè)研究、臨床、CMC都高度復(fù)雜的體系中，這種拼勁兒結(jié)合扎實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究，才有可能做出突破。我們也期待凱地能夠不斷進(jìn)取，新藥早日推向市場?！?/span>
