2021年初，幾家研究機構拜訪中國“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥的幾位高管。此時，上市公司恒瑞的市值還在6000億元的高峰徘徊。對于國內Biopharma（創(chuàng)新藥企業(yè)新興巨頭）開展的如火如荼的收購License-in，它依舊習慣了自己研發(fā)，沒有特別看重此類合作。也不過是半年多的時間，恒瑞陷入了多事之秋：集采造影產品丟標、市值幾近腰斬。創(chuàng)始人孫飄揚再度出山。半個月以來，兩筆10幾億人民幣的大手筆收購國內Biotech的項目，完全打破了以往恒瑞小心謹慎、舍不得花錢的形象。繼恒瑞醫(yī)藥1億元入股大連萬春并擬13億元購買普那布林相關權益后；沒過幾天，9月5日它又公布與天廣實生物就第三代抗CD20抗體展開合作。國內那些過去幾十年靠仿制藥辛苦賺錢的國內大藥企們，也開啟了“本土買買買”的倍速模式。同處于傳統(tǒng)大藥廠陣營的石藥、正大天晴，近日也分別與康寧杰瑞、億一生物達成了數(shù)億元的戰(zhàn)略合作。此前，它們像恒瑞一樣，總是什么事情都要自己做，寧愿閉門搞研發(fā)，也不愿意浪費錢和花錢不眨眼的資本競爭：要知道，它們賺的錢可是靠把藥一瓶瓶賣出去換來的，而不是找一個資本接盤俠或等著上市圈一筆錢退出。所以，當它們花錢買Biotech，是到了不得不買，而且覺得花錢花得值的時刻。在集采和資本市場的壓力下，需要找尋新增長點的中國大藥企，和已經做出了一些成績，但成績沒有好到賣到國外去的本土創(chuàng)新藥企，終于開到了同一個交匯路口上。多位業(yè)界人士對深藍觀都表達了相似的觀點：國內橫向合作（License-in/戰(zhàn)略性投資）的趨勢越發(fā)清晰，甚至收并購的大潮也可能在這幾年到來。這也是歐美國家過去的故事，一眾國外大藥企的發(fā)展史就是一部合作與收并購的歷史。樂觀主義者似乎已經看到了大藥企在中國的誕生：“現(xiàn)在到了轉型升級、拉出差距的時候了——從仿制藥轉向創(chuàng)新藥，由銷售驅動型轉向產品驅動型?！边@位從業(yè)者堅信自己看到了未來：恒瑞等大藥企放下“面子”積極License-in（授權引入），中國創(chuàng)新藥研發(fā)也從跟隨式全自主研發(fā)模式進入“自研+授權引進后合作研發(fā)”并行的新階段。而此前，體量介于Big Pharma和Biotech之間的國內Biopharma，它們既有自研又有海外引進，既不拒絕資本，又開拓市場的新型制藥企業(yè)，如再鼎、百濟等企業(yè)，原本就是License-in的核心力量。近年來，它們也在積極引進國內Biotech的管線。隨著恒瑞們的跑步入場，國內藥企的競合關系會是怎樣的走向？當中國制藥企業(yè)開始進展到歐美二三十年前的階段時，我們看到了前兆，但能否等到同樣的結局：中國的羅氏是不是已經在路上？
-01-
長期以來，國內藥企的三大陣營（Big Pharma、Biopharma和Biotech）各自為戰(zhàn)、鮮少展開合作。其中，恒瑞這種Big Pharma更是專注自研，幾乎沒有License-in任何研發(fā)管線。而最近，恒瑞除了與國內Biotech發(fā)生兩項合作。更早一點，在恒瑞高管們尚未顯示出大手筆買買買的熱情時，今年2月，恒瑞醫(yī)藥小試牛刀，以自籌資金2000萬美元認購瓔黎藥業(yè)6.67%股份。多位業(yè)內人士表示，以恒瑞為代表的傳統(tǒng)大藥企開始真正感受到壓力，邁入創(chuàng)新的轉型陣痛期。“前兩年（國內制藥業(yè)）完成了從仿制到仿創(chuàng)的轉型，現(xiàn)在正經歷從仿創(chuàng)到真正創(chuàng)新的階段，可能會加大一些痛苦，但也伴隨很多機會?！币讋P資本合伙人張驍這樣說道。首先是面臨業(yè)績的承壓，隨著集采的常態(tài)化制度化，未來仿制藥的生存空間不容樂觀，而仿制藥一直是傳統(tǒng)藥企的營收主力。再者，其創(chuàng)新藥管線多數(shù)還在臨床試驗前期，短期內無法挑起營收“大梁”?！耙院闳馂槔?，它現(xiàn)在有60多個處于臨床I期管線，明年可能有一半能做完I期，但距離它們真正上市至少還要3年?！币晃蝗痰尼t(yī)療分析師向深藍觀分析。相比之下，以License-in的方式引進新藥，能很大程度上縮短產品商業(yè)化的時間。那么它們就可以作為新增量，用于彌補仿制藥品種可能出現(xiàn)的業(yè)績下滑。
-02-
合作與收購：
“賣身”的Biotech站在“抱團取暖”的前夜
和恒瑞相似的是，Biotech們也遇到了另一種困境。 2021年9月17日，Biotech公司海和藥物的科創(chuàng)板IPO事宜再次被否決；同一天，另一家創(chuàng)新藥公司百奧泰在去年8月份開始，在香港聯(lián)交所兩次提交上市申請資料后，撤回上市申請。融資、上市，這條路越來越難走，留給Biotech的時間好像不多了。“國內上市機制比較多，大家很容易把公司做上市。大部分小公司心氣比較高，都希望能發(fā)展成中大型體量的公司?！边@位券商的分析師依舊記得幾年前Biotech公司的普遍想法。而近兩年港股18A、科創(chuàng)板開通后，基于對生物科技企業(yè)不做盈利要求的上市制度，大量剛剛進入II期臨床的創(chuàng)新藥企業(yè)得以在國內上市，外部環(huán)境確實讓這些公司夢想成真。但當資本開始擠泡沫時，如何在擠泡沫的過程中活下來，成為中國Biotech們的當務之急。幾乎每個人都知道，國內Biotech要生存下去，首先需要多轉向Best-in-class或First-in-class藥物的研發(fā)，但這是最難走的一條路。其次，另一條稍顯簡單但確實可行的路就是多方合作。只有極少數(shù)的Biotech能將產品賣給國外大藥企?！罢l都愿意成為像諾誠健華和天境生物這樣的企業(yè)，能將自己的產品多l(xiāng)icense-out給國外的大藥企。這樣才能走向國際化建立更高的創(chuàng)新壁壘。”一位業(yè)界資深的BD專家表示。天境生物曾創(chuàng)下中國生物科技公司史上最大跨國對外授權戰(zhàn)略合作：2020年8月，天境生物宣布同艾伯維就天境自主研發(fā)的CD47單抗在全球開發(fā)和商業(yè)化開展合作，該項交易金額高達29億美元。但遺憾的是，大多數(shù)中國Biotech的創(chuàng)新藥都是Me-too藥，很難入國外藥企的法眼?！澳阕隽艘粋€First-in-class的原創(chuàng)性新藥，我稍微改一下就成為一個創(chuàng)新藥了?！眹獾乃幤笤趺纯赡苜I？因此，和國內大藥企、創(chuàng)新藥巨頭合作，成為更實際的選擇。在“上市”這條路逐漸被收窄，剩下的只有在“市場渠道”這條路上做文章，新手一時半會兒還沒辦法踩出來，而這正是傳統(tǒng)大藥企的強項。如果雙方分工合作，Biotech補齊銷售短板，這不僅會成為現(xiàn)實中活下來的唯一選擇，也幾乎一定會成為資本市場上最新的好故事。“康方生物在IPO前，因為其抗PD-1抗體藥物派安普利單抗（國產第五個抗PD-1抗體）和正大天晴合作，估值得到很大的提升。”BD專家說道。
-03-
當國內大藥企遇見biotech：
難兄難弟還是惺惺相惜？
就License-in模式而言，恒瑞這樣的Big Pharma趕了個晚集。License-in的頂峰時被用到了VIC模式下，即風險投資（VC）、知識產權（IP）、研發(fā)外包服務（CRO）相結合。最大的優(yōu)勢是“快”，自己不擅長的直接買，省去早期研發(fā)的漫長過程，建立管線贏得融資，實現(xiàn)商業(yè)化上市提速。Biopharma的License-in最活躍，但多以國外管線為主。根據(jù)張驍?shù)拈L期觀察，“一些國內Biopharma企業(yè)在還是Biotech的時候，就在積極地License-in海外產品?！眲?chuàng)業(yè)初期，這類公司通過引進國外管線并推進產品快速上市，從而較快建立起完整的創(chuàng)新藥產銷研體系。最典型的是以License-in模式起家的再鼎醫(yī)藥，自 2014 年成立至今它共合作了 15 例授權引進項目，主要涉及賽諾菲、GSK/Tesaro、再生元、MacroGenics 等跨國制藥企業(yè)。云頂新耀是另一家以License-in模式為主的藥企，它成立于2017年并于去年上市，在上市前的三年時間里共授權引進了8個產品，“（成立）第一年引進了3個，第二年是3個，到第三年是2個，交易金額也是越來越高?！币晃粯I(yè)內人士告訴深藍觀。就在不久前，云頂新耀接連又引進了兩個項目：一是引入Providence的mRNA新冠疫苗，將支付其1億美元預付款，以及后續(xù)高達4億美元的里程碑款項；二是云頂新耀以高達5.6億美元引進了信諾維醫(yī)藥、中國抗體制藥的新一代BTK抑制劑。值得注意的是，以上多家公司授權引進的多是國外的藥物研發(fā)管線。但最近，Biopharma與國內Biotech的合作正在不斷升溫。自2015年722事件以來，醫(yī)藥政策改革的思路就是與國際化接軌。隨著2017年國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式成為國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）成員，國內創(chuàng)新藥的價值開始慢慢凸顯。近幾年創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展繁榮，一批創(chuàng)新藥管線即將步入收獲期，國內大藥企可選的好標的多了起來。去年8月，百濟神州先后達成了兩項與創(chuàng)新藥企業(yè)的合作，先是以1.65億美元獲百奧泰貝伐珠單抗生物類似藥中國權益，后與丹序生物宣布合作開發(fā)后者的新冠病毒治療性抗體。今年近兩個月內，信達生物也完成了兩項合作：與亞盛生物共同商業(yè)化第三代BCR-ABL抑制劑HQP1351，與勁方醫(yī)藥共同開發(fā)已獲得臨床批準的KRAS G12C抑制劑GFH925。△來源：公司公告，中康產業(yè)資本研究中心（圖片來自新康界）值得一提的是，國內企業(yè)之間的交易不是簡單的買入和賣出，而是都在研發(fā)上深度融合，在資金和技術上分工合作、實現(xiàn)雙贏。這一點已經與此前有所不同，“以前引進國外管線，大多數(shù)都是買斷它在中國大陸的市場權益，然后拿到中國注冊申報?！彼幹蔷W(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人李天泉告訴深藍觀。國內Biotech管線，此刻開始面臨與中國Big Pharma和Biopharma兩大陣營合作的選擇。 “在觀念和思維模式上，Biopharma與Biotech企業(yè)更加一致，資金也更加充裕，因此在和Biotech企業(yè)的合作中更具優(yōu)勢；而傳統(tǒng)藥廠則相對穩(wěn)健而強勢，更注重對產品后期開發(fā)銷售的主導權以及未來的現(xiàn)金流能否實現(xiàn)。”張驍認為。到底選誰合作，很多時候取決于Biotech更看重產品協(xié)同（聯(lián)合給藥的效果1+1＞1甚至1+1＞2）還是商業(yè)化能力。一般而言，商業(yè)化能力是Biotech最缺乏的。恒瑞這樣的傳統(tǒng)大藥企，在引進國外項目上，顯然不如Biopharma舍得花錢。而且，在和Biotech合作時，Big Pharma不如Biopharma靈活。因為大藥企本身的研發(fā)管線較多，所以合作管線的選擇受到更多限制，有更多管線沖突不能選擇。而中型體量的Biopharma則包袱較少，更能輕裝上陣。“比如君實、信達，它們的管線數(shù)量比較合理，百濟神州的管線就相對較多（包含合作產品）；但這幾家Biopharma都擁有PD-1抑制劑，在管線上仍然具有和外部協(xié)同合作的機會?！比提t(yī)療分析師表示。此外就BD能力而言，從業(yè)者透露，大部分傳統(tǒng)藥企的BD團隊都很年輕還沒搭建好體系，是競爭不過再鼎的。其中，傳統(tǒng)藥企中只有先聲藥業(yè)算比較有經驗，做過不少License-in和并收購項目。截至目前，先聲藥業(yè)已經與BMS、安進、思路迪、康寧杰瑞等新銳生物科技藥企展開過新藥授權合作。但恒瑞多年深耕中國醫(yī)療市場，在商業(yè)化落地方面，深諳本土規(guī)則。一家美國Biotech公司的高管最近在物色國內的合作方，他坦言：“我們肯定還是會考慮像恒瑞這樣的，因為短期內商業(yè)能力更強，另外它跟醫(yī)院很熟，臨床推進得也快?！彼掍h一轉，“但前提是價格或利益對等，因為恒瑞（出錢）比較摳門，所以沒什么人愿意和它談。作為姐妹公司，豪森藥業(yè)就比較大方?！?/span>從前國內Big Pharma、Biopharma和Biotech的競爭格局涇渭分明，但現(xiàn)在它們之間的邊界開始模糊——從競爭開始走向競爭與合作并存。盡管都與本土Biotech展開合作，但Big Pharma和Biopharma之間將仍然以競爭關系為主?！拔磥?0年藥企的排名將會經歷大洗牌?！睆堯攲ι钏{觀表示。多位采訪對象都認為，早早用“自研+授權引進”兩條腿走路的Biopharma有望超越現(xiàn)在的Big Pharma。大藥企和創(chuàng)新藥新貴身處聚光燈下，它們與Biotech競合關系的變化自然引人注目。但其實中型企業(yè)也緊隨其后，紛紛尋求與Biotech的合作或股權投資，“找我們咨詢的中型藥企還不少，只是可能還沒引起重視，（我們幫它們）對一些標的（Biotech）進行估值并判斷該不該買?！崩钐烊f道。
-04-
合并之后：
我們進入了一個美國故事，但是否有同樣的結局？
在制藥領域，尤其是創(chuàng)新藥領域，美國依舊是業(yè)界老大?！吨扑幗浝砣恕冯s志公布的數(shù)據(jù)顯示，2017年和2018年全球制藥企業(yè)TOP50排名表中，美國遠超第二名日本，分別是16家和17家。最新的公開數(shù)據(jù)顯示，2020年美國 FDA 批準了 53 款創(chuàng)新藥，其中 40 個為全球范圍內首次批準。這兩個數(shù)字都居全球首位。在歐美國家，藥企之間的M&A已成為常態(tài)?！拔乙恢毕嘈牛袊扑帢I(yè)以后各方面都會像美國，相比之下中國過去M&A案例較少。但在行業(yè)有遇到壓力的時候，M&A基本上就是出路?！盉D領域的從業(yè)者這樣認為。當中國本土藥企之間的合作才開始冒頭，有人已經預見M&A（收購與兼并）的潮水也不遠了。更有人推測，中國由此開始走上美國制藥業(yè)的路徑，而中國的“羅氏”也在成長的路上。這究竟是樂觀主義者一廂情愿的想象，還是一個真切的未來？而一些更加務實而不是悲觀的業(yè)內人士，給出了另一個判斷。 他們表示，美國多元化、強大的支付市場，撐起了創(chuàng)新藥的研發(fā)和變現(xiàn)。而中國以醫(yī)保為主的支付市場，難以撐起中國整個創(chuàng)新藥的發(fā)展。 他們得出這一結論，基于藥物研發(fā)領域的“雙十”定律，即一款創(chuàng)新藥研發(fā)成功需要耗時十年時間，花費十億美元。而如今研發(fā)費用已經飆升到了二十億，歷經艱難得以上市的創(chuàng)新藥如何實現(xiàn)盈利，最終將會遇到支付上的難題。李天泉認為：“國內醫(yī)保支付市場是有限的，花天價的研發(fā)費用，在中國賣一個天價的產品，實際上很難進入醫(yī)保。而國外的商業(yè)保險緩解了這一問題?！?/span>美國的創(chuàng)新藥能賣一個高價，因為有相對健全的醫(yī)療保險體系。其保險體系主要包括政府設立的Medicare/Medicaid醫(yī)療保險機構（覆蓋老人/貧困人群和兒童的醫(yī)療保障）和私人保險機構等。其中，超過80%的美國人購買了私人健康保險產品，與公共醫(yī)療保險形成互補。“出?！背闪藝鴥葎?chuàng)新藥企呼聲最高的一條新道路，根源在于解決藥物研發(fā)的成本收回和盈利問題——既然在中國市場收不回，那就到歐美市場收回“相對于百濟神州、信達、君實等，恒瑞這樣的企業(yè)在國際化上還沒有特別好的起點?！?/span>在中國創(chuàng)新藥領域，被大藥企收購，只是階段性出路，并非最完美的結局。不斷攻堅First-in-class或Best-in-class創(chuàng)新藥，才應該是創(chuàng)新藥企一直追求的“最高理想”。
