連接性原創(chuàng)技術(shù)和極致性創(chuàng)新研究，腫瘤基因檢測(cè)行業(yè)發(fā)展宏觀趨勢(shì)下的微觀要素

“宏觀是我們必須要接受的，微觀才是我們可以有所作為的”。

—— 查理·芒格

在新冠疫情肆虐、全球化倒退的危機(jī)下，各行各業(yè)都在主動(dòng)或被動(dòng)經(jīng)受著系統(tǒng)性變革。大家都在試圖尋找判斷和影響宏觀趨勢(shì)的因素，而從微觀層面著手，無(wú)論是發(fā)現(xiàn)還是行動(dòng)，都將是最優(yōu)解。

早于危機(jī)的到來(lái)，生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的底層變革，已從 2015 年 “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”理念的提出便開(kāi)始了。“治療在后、診斷在前”的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)已成共識(shí)，這一共識(shí)的達(dá)成離不開(kāi)基因檢測(cè)技術(shù)。

在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，基因檢測(cè)的價(jià)值尤為顯著。原因不僅是腫瘤的“基因病”底色，更是由于技術(shù)進(jìn)步，基因檢測(cè)對(duì)腫瘤診療方式的改變，愈發(fā)廣而深。

在廣度上，基因檢測(cè)在臨床中的應(yīng)用，已從腫瘤分子分型、用藥指導(dǎo)逐步拓展至想象空間更大的早篩、MRD（微小殘留病灶）檢測(cè)等場(chǎng)景。在深度上，基因檢測(cè)在液體活檢、多維度標(biāo)志物等基礎(chǔ)研究的深水區(qū)逐步下探，已成為臨床診療創(chuàng)新研究的攻堅(jiān)利器。

廣在應(yīng)用，深在探索。隨著技術(shù)迭代、資源聚集等要素逐漸累積轉(zhuǎn)化，腫瘤基因檢測(cè)價(jià)值曲面一再擴(kuò)大，成為開(kāi)啟腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療體系發(fā)展增強(qiáng)回路的決定性因素，并逐漸形成自身行業(yè)發(fā)展的宏觀趨勢(shì)——“全病程管理”。

現(xiàn)階段腫瘤基因檢測(cè)行業(yè)的宏觀趨勢(shì)已顯現(xiàn)，身處其中的企業(yè)，微觀層面如何行動(dòng)才能順應(yīng)趨勢(shì)，達(dá)成企業(yè)的戰(zhàn)略布局，甚至成為行業(yè)下一階段宏觀趨勢(shì)的引領(lǐng)者？

中國(guó)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療年度最高水平學(xué)術(shù)會(huì)議——2021 CSCO年會(huì)召開(kāi)期間，動(dòng)脈網(wǎng)重點(diǎn)關(guān)注了腫瘤基因檢測(cè)行業(yè)中，已布局“全病程管理”的代表性企業(yè)——和瑞基因，希望從和瑞基因在早篩和 MRD 兩個(gè)極熱賽道中的表現(xiàn)，尋找答案。

腫瘤早篩的熱度眾所周知，以明星企業(yè)Grail為例，80 億美元的作價(jià)絲毫沒(méi)有影響 Illumina 贖回它的決心。而近期，Grail宣布與NHS合作進(jìn)行一個(gè)百萬(wàn)人的多癌種早篩研究項(xiàng)目，更是將大眾對(duì)早篩賽道的關(guān)注度和期待值拉滿。視角拉回國(guó)內(nèi)，結(jié)合《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》政策導(dǎo)向、切實(shí)的民眾需求及廣闊的市場(chǎng)空間，眾多企業(yè)跨進(jìn)早篩賽道，甚至已有單純?cè)绾Y業(yè)務(wù)的企業(yè)順利完成 IPO。

但早篩賽道一直存在一個(gè)極具爭(zhēng)議性的話題：泛癌種早篩好，還是單癌種早篩好？話題還被延伸出一個(gè)結(jié)論：只有從一開(kāi)始就做泛癌種早篩的企業(yè)研發(fā)實(shí)力更強(qiáng)。

一級(jí)市場(chǎng)用腳做出的投票證明，泛、單癌種之爭(zhēng)只是研究策略的選擇問(wèn)題，而選擇路徑的差異并不代表企業(yè)研發(fā)能力的強(qiáng)弱。

對(duì)于研究策略的選擇，不論是技術(shù)路徑和產(chǎn)品定位，還是應(yīng)用場(chǎng)景和市場(chǎng)空間，各有千秋。

不能否認(rèn)泛癌種早篩的想象空間，但也不能忽視其實(shí)現(xiàn)的難度和風(fēng)險(xiǎn)；不能否認(rèn)單癌種早篩的應(yīng)用偏好性，但也不能忽視其解決實(shí)際問(wèn)題的效率和能力。

更何況，從單癌種早篩出發(fā)，依然能夠走向多癌種早篩的道路，反而會(huì)多了些研究經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)積累。

事實(shí)上，無(wú)論是泛癌種還是單癌種，驗(yàn)證其早篩產(chǎn)品是否靠譜，先導(dǎo)、回顧、前瞻這三個(gè)臨床研究的缺一不可。尤其是前瞻性研究，核心是隊(duì)列入組人群要足夠多、足夠貼近真實(shí)世界。

企業(yè)不僅要在“闖三關(guān)”的過(guò)程中打磨技術(shù)平臺(tái)，還要聯(lián)合更多的合作伙伴構(gòu)建前瞻性隊(duì)列，更要有充足的資金支撐耗時(shí)耗力的研究。滿足這些條件的企業(yè)只能算是具備了基本功，拿出像樣的產(chǎn)品算是跨過(guò)了“從 0到 1” 的基本門(mén)檻，這才能有資格出來(lái)談研發(fā)實(shí)力。

和瑞基因在此次早篩專(zhuān)場(chǎng)會(huì)上，給關(guān)注早篩賽道的人們一個(gè)教科書(shū)般的示范。

和瑞基因于2018 年 4 月便啟動(dòng)了當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)首個(gè)、且唯一基于NGS技術(shù)的超大規(guī)模肝癌早篩前瞻性隊(duì)列研究項(xiàng)目PreCar，它仍是目前全球最大、進(jìn)展最快的肝癌前瞻性隊(duì)列研究。

PreCar投資超2億元，聯(lián)合近 20 家三甲醫(yī)院開(kāi)展了超10000 人高風(fēng)險(xiǎn)人群隊(duì)列的多中心研究。通過(guò)PreCar項(xiàng)目驗(yàn)證開(kāi)發(fā)的肝癌早篩產(chǎn)品“萊思寧”已于 2020 年上市，具有95.42%的敏感性，97.91%的特異性。

隨后，和瑞基因又披露了PreCar前瞻性篩查研究的最新成果（PreCar-S）：以cfDNA全基因組測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)，整合了末端序列、片段大小分布、核小體印跡等多維度基因組學(xué)特征的HIFI技術(shù)，可以有效地檢出更多的極早期肝癌患者——極早期患者比例較自然人群超過(guò)20倍，較傳統(tǒng)血清學(xué)及影像學(xué)手段提前6-12個(gè)月實(shí)現(xiàn)肝癌極早期診斷。

這個(gè)與“高保真”同名的HIFI技術(shù)，讓動(dòng)脈網(wǎng)格外關(guān)注，因?yàn)楹腿鸹蛟诜伟┰绾Y領(lǐng)域的研究，同樣基于 HIFI這個(gè)底層通用的平臺(tái)型技術(shù)。其連接性首先體現(xiàn)在了“ 1 到多”。

會(huì)上另一個(gè)重要信息披露，就是由北京大學(xué)人民醫(yī)院牽頭聯(lián)合多家醫(yī)院、和瑞基因共同開(kāi)展的肺癌早篩先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)公布。該先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)隊(duì)列入組情況具有兩個(gè)突出特點(diǎn)：第一是I期肺癌占比高，達(dá)到80.9%，這是真正需要血檢早篩的目標(biāo)人群；第二是肺腺癌占比高，達(dá)到89.2%，符合中國(guó)肺癌發(fā)病特點(diǎn)。

最新研究結(jié)果顯示，相較于常規(guī)血清蛋白標(biāo)志物，HIFI模型肺癌早篩技術(shù)具有更優(yōu)的早期肺癌檢測(cè)效能（AUC=0.912，ROC曲線下面積超過(guò)了0.9）。

這樣“美妙”的ROC曲線下面積，在肺癌早篩領(lǐng)域很少見(jiàn)到。正如北京大學(xué)人民醫(yī)院楊帆教授對(duì)于 HIFI 技術(shù)的肯定：“與其他國(guó)際早篩模型相比，我們的模型不劣于甚至略優(yōu)于他們，這是非常令人鼓舞的”。

而HIFI技術(shù)連接性在“1 到全”的體現(xiàn)，是在和瑞基因PreCar項(xiàng)目 II 期。不僅在早篩領(lǐng)域，cfDNA 全基因組測(cè)序技術(shù)還可以用于肝臟結(jié)節(jié)良惡性的鑒別以及肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)。

作為PreCar項(xiàng)目 II 期重要研究方向之一，由重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所所長(zhǎng)任紅教授發(fā)起的肝結(jié)節(jié)良惡性鑒別全國(guó)多中心研究，于今年7月正式啟動(dòng)。

在該項(xiàng)目中，和瑞基因聯(lián)合了全國(guó)16家臨床醫(yī)學(xué)中心，而在PreCar項(xiàng)目 I期的牽頭專(zhuān)家——中國(guó)工程院王紅陽(yáng)院士、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科侯金林教授繼續(xù)坐鎮(zhèn)。肝癌全病程管理的完整路徑，和瑞基因已經(jīng)先行過(guò)半。

雖有企業(yè)已經(jīng)跨過(guò)“ 0 到 1 ”的門(mén)檻，但有能力完成“ 1 到多”、“ 1 到全”的企業(yè)仍是鳳毛麟角，具備極強(qiáng)連接性的平臺(tái)型技術(shù)是關(guān)鍵。而這樣的技術(shù)，也是企業(yè)引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展宏觀趨勢(shì)的關(guān)鍵要素之一。

如果說(shuō)早篩是腫瘤基因檢測(cè)行業(yè)的增量市場(chǎng)，那么 MRD 就是其存量市場(chǎng)。

但與腫瘤早篩賽道相比，MRD檢測(cè)在臨床、產(chǎn)業(yè)甚至資本的關(guān)注度上起步略晚。

不是不重要，也不是沒(méi)未來(lái)。相反，MRD 作為腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的根源，對(duì)其精準(zhǔn)檢測(cè)具有極強(qiáng)的預(yù)后評(píng)估、輔助治療的臨床價(jià)值，而患者可多次復(fù)購(gòu)、付費(fèi)意愿強(qiáng)的屬性，又使其具有極強(qiáng)的商業(yè)價(jià)值，再結(jié)合每年遞增的新發(fā)腫瘤患者數(shù)量，MRD 檢測(cè)被公認(rèn)為是腫瘤基因檢測(cè)行業(yè)的“第二增長(zhǎng)曲線”。

MRD檢測(cè)之所以起步晚、進(jìn)步緩，歸因于現(xiàn)有的技術(shù)性能和臨床研究不到位。

以實(shí)體瘤為例，常規(guī)影像學(xué)手段無(wú)法實(shí)現(xiàn)提早判斷，而血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)性能不足。隨著近年來(lái)基于 NGS 的液體活檢技術(shù)的快速進(jìn)步，血檢 ctDNA被寄予厚望，但其也面臨著豐度低（入血比例和代謝速度導(dǎo)致）、干擾多等難題。

針對(duì)實(shí)體瘤MRD檢測(cè)的創(chuàng)新研究，和瑞基因早已走在國(guó)際前列。研究項(xiàng)目DYNAMIC的成果于 2019 年發(fā)表在《Clinical Cancer Research》。該項(xiàng)目由和瑞基因與北京大學(xué)人民醫(yī)院王俊院士團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)展，是國(guó)際第一項(xiàng)精準(zhǔn)評(píng)估ctDNA圍手術(shù)期動(dòng)態(tài)變化的前瞻性研究，也是第一項(xiàng)應(yīng)用ctDNA 監(jiān)測(cè)亞洲人群肺癌術(shù)后MRD的研究。

該成果一經(jīng)發(fā)表，即被《Nature Reviews Clinical Oncology》列為亮點(diǎn)研究，專(zhuān)門(mén)撰文評(píng)述其為“給肺癌的術(shù)后監(jiān)測(cè)提供了嶄新的觀點(diǎn)，并可能給臨床決策提供幫助”。

該研究之所以被《Nature》重點(diǎn)關(guān)注，就是體現(xiàn)在了創(chuàng)新研究的極致性。該研究不僅將最低檢測(cè)線推進(jìn)至萬(wàn)分位，更是將ctDNA 的半衰期鎖定在了半小時(shí)，基線日期精確到術(shù)后三天。

此次CSCO，楊帆教授又帶來(lái)了擴(kuò)大樣本量后DYNAMIC研究的最新成果。“術(shù)前血陽(yáng)性率是評(píng)價(jià)ctDNA檢測(cè)靈敏度的重要指標(biāo)，目前我們ⅠB-ⅢA期的患者有64%能夠檢測(cè)到術(shù)前血的ctDNA，ⅢB-Ⅳ期患者的陽(yáng)性檢出率超過(guò)90%。”

這一成績(jī)的實(shí)現(xiàn)，正是基于和瑞基因原研的全球?qū)＠夹g(shù)cSMART，結(jié)合30,000X超高測(cè)序深度，使檢測(cè)靈敏度達(dá)到了萬(wàn)分之二的最低檢測(cè)限（LOD）。楊帆教授在分享時(shí)指出：“這代表著和瑞基因從技術(shù)水平上而言，已經(jīng)不輸于國(guó)外領(lǐng)先的技術(shù)。”

和瑞基因基于DYNAMIC研究成果，一方面做產(chǎn)業(yè)化嘗試推出“和預(yù)安”用于實(shí)體瘤 MRD 復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，另一方面仍在探索低深度WGS技術(shù)在MRD檢測(cè)中的應(yīng)用，進(jìn)一步提高M(jìn)RD檢測(cè)的靈敏度和特異性。

追求極致的創(chuàng)新研究本色，在和瑞基因?qū)τ贛RD 檢測(cè)的探索中體現(xiàn)的淋漓盡致，也構(gòu)成了企業(yè)引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展宏觀趨勢(shì)的另一關(guān)鍵要素。

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的理念由美國(guó)率先提出，但其精髓和價(jià)值，卻被中國(guó)以戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)這一高規(guī)格定位載體來(lái)實(shí)施和實(shí)現(xiàn)，并在“十四五規(guī)劃”和“ 2030 健康中國(guó)”等眾多指導(dǎo)性政策文件中一再?gòu)?qiáng)調(diào)和推進(jìn)，落在微觀實(shí)處。

宏觀層面積極調(diào)整順應(yīng)趨勢(shì)發(fā)展，微觀層面腳踏實(shí)地推進(jìn)科技創(chuàng)新，是實(shí)現(xiàn)自身戰(zhàn)略布局的重要策略。而連接性原創(chuàng)技術(shù)和極致性創(chuàng)新研究，則是我國(guó)民族企業(yè)能夠引領(lǐng)全球科技創(chuàng)新宏觀趨勢(shì)的關(guān)鍵要素。