國內(nèi)骨科產(chǎn)品線簡評

前些日，海思科引進(jìn)了Biosplice公司研發(fā)的一種長效治療骨關(guān)節(jié)炎的FIC藥物L(fēng)orecivivint。該產(chǎn)品有可能成為近年來首個獲批用于骨關(guān)節(jié)功能改善的新機(jī)制創(chuàng)新藥。

據(jù)報告，2017年全世界估計有3.03億人受到骨關(guān)節(jié)炎的影響，其中膝部是最常見的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生部位。我國癥狀性膝骨性關(guān)節(jié)炎的患病率為8.1%，患者人群高達(dá)1.2 億，有著全世界最龐大的骨關(guān)節(jié)炎患者群體。 

通過此次與Biosplice達(dá)成協(xié)議，意味著海思科從疼痛管理領(lǐng)域的布局開始拓展至骨科領(lǐng)域。也給國內(nèi)本就競爭激烈的骨科藥物市場又加了一把火。

國內(nèi)骨科藥物簡述

臨床中可以用藥物治療的骨科疾病主要有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松。其中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是由自身免疫系統(tǒng)攻擊正常細(xì)胞導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎，屬于自身免疫疾病的一種；骨性關(guān)節(jié)炎是由于關(guān)節(jié)磨損或者感染導(dǎo)致的炎癥，多見于老年人。

目前國內(nèi)治療骨質(zhì)疏松的藥物主要有四種：1）抑制吸收，即抑制成骨細(xì)胞的二磷酸鹽類藥物，如諾華的唑來膦酸；2）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如禮來的雷洛昔芬；3）促骨合成的甲狀旁腺素類似物，如禮來的特立帕肽；以及4）單抗藥物，如安進(jìn)的RANKL受體激動劑地舒單抗。

國內(nèi)治療骨質(zhì)疏松藥物主要是特立帕肽和地舒單抗。

目前，國內(nèi)共9款地舒單抗生物類似藥處于臨床試驗階段，2款獲批臨床而尚未啟動臨床，1款處于臨床申報中。齊魯制藥的地舒單抗已經(jīng)報產(chǎn)，其他處于III期臨床的產(chǎn)品分別來自康寧杰瑞、上海邁威和山東博安。

骨性關(guān)節(jié)炎的藥物治療主要包括非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥、透明質(zhì)酸類藥物和硫酸氨基葡萄糖類藥物。海正藥業(yè)、東誠藥業(yè)和億帆醫(yī)藥等國內(nèi)上市藥企有在該領(lǐng)域布局，但多以仿制藥為主。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫免疫疾病的一種，發(fā)病機(jī)理研究較為深入，靶點明確：如TNF-α、RANKL、IL-17及JAK1等。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者將在患病10年后，近50%的患者會造成運動能力缺失。全球范圍內(nèi)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療用藥主要有化學(xué)藥和單抗藥物兩種，化學(xué)藥只能起到緩解疼痛、減輕癥狀的作用；而單抗藥物能夠靶向治療，阻斷炎癥的分子傳導(dǎo)通路，起到控制炎癥進(jìn)展、防止關(guān)節(jié)進(jìn)一步損傷的作用。

2020年以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為代表的自身免疫疾病藥物全球累積銷售額約500億美元。而在國內(nèi)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療用藥仍以中藥和化藥為主，且相關(guān)患者用藥教育極不成熟，存在大量的非規(guī)范自我治療的案例，限制了單抗藥物的推廣。這也表明國內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的單抗藥物存在極大的臨床需求和市場空間。

隨著生物藥研發(fā)和推廣的興起，國內(nèi)藥企針對骨科產(chǎn)品的研發(fā)主要集中在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域。

主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病和克羅恩病。全球上市的TNF-α抑制劑共有5款。包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗和依那西普。從2016年到2018年，TNF-α抑制劑在全球銷售額分別是363.16億美元、362億美元和367.46億美元，成為全球最暢銷藥物。其中阿達(dá)木單抗作為第一個人源化TNF-α單抗，憑借臨床上數(shù)十個適應(yīng)癥獲批，全球銷售額近200億美金。

目前國內(nèi)的抗TNF-α單抗主要是阿達(dá)木單抗生物類似藥，已獲批上市的企業(yè)有百奧泰、海正制藥、信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖，另外君實生物和正大方晴也已經(jīng)NDA，后續(xù)也有不少企業(yè)在臨床中，競爭格局非常激烈。

地舒單抗是安進(jìn)開發(fā)的一款FIC抗RANKL單抗，2020年全球銷售額約50億美元。

2020年6月，普羅力在中國獲批，用于骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療。普羅力應(yīng)每6個月皮下注射給藥一次，劑量為60mg。

國內(nèi)多家在開發(fā)地舒單抗的生物類似藥，如：齊魯制藥、綠葉制藥/博安生物、豪森藥業(yè)、石藥集團(tuán)/津曼特、嘉和生物、復(fù)宏漢霖、昆藥集團(tuán)、邁威生物/江蘇泰康生物等等。

自身免疫病作為僅次于癌癥的第二大治療領(lǐng)域，催生了諸多重磅級產(chǎn)品。而白介素家族成員靶點又是自身免疫領(lǐng)域的研發(fā)熱點，國內(nèi)企業(yè)似乎尤其看好IL-17A靶點對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療前景。提前進(jìn)行布局的企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥、三生國健、康方生物、智翔金泰、君實生物、麗珠和荃信生物等，目前進(jìn)度領(lǐng)先的是智翔金泰的IL-17A單抗GR1501和恒瑞醫(yī)藥IL-17A單抗vunakizumab(SHR1314)，均已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。

輝瑞開發(fā)的JAK1抑制劑托法替尼于2012年11月在美國獲批上市，獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療。2018年托法替尼全球銷售額達(dá)到17.74億美元，同比增長32%，仍處于快速放量期。

已獲得FDA批準(zhǔn)上市的JAK1抑制劑有托法替尼、蘆可替尼和巴瑞昔替尼三種。2019年3月29日，安斯泰來的Smyraf獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。

目前，國外已有多家企業(yè)正在進(jìn)行JAK相關(guān)靶點抑制劑的研發(fā)，多已進(jìn)行到III期臨床。而國內(nèi)除了諾華已完成真性紅細(xì)胞增多癥的國際多中心III期臨床，國產(chǎn)企業(yè)僅有恒瑞自主研發(fā)的SHR0302正在中美同步進(jìn)行III期臨床。根據(jù)微芯生物2021中報披露，其JAK抑制劑CS12192已經(jīng)進(jìn)入I期臨床，適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 ?？傮w而言，國內(nèi)市場仍有較大空間，競爭格局良好。

國內(nèi)代表性骨科布局上市企業(yè)

海思科引入骨關(guān)節(jié)炎FIC產(chǎn)品之后，已然成為該領(lǐng)域的新生力量。國內(nèi)還有不少企業(yè)也早早在這個領(lǐng)域布局了。下面我們簡單介紹下幾家代表性上市藥企。

恒瑞醫(yī)藥

恒瑞憑借其在IL-17和JAK1兩個靶點的超前布局，未來會成為風(fēng)濕免疫/骨科領(lǐng)域（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎）國內(nèi)的領(lǐng)軍企業(yè)。

目前國內(nèi)腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)成為紅海，大的適應(yīng)癥企業(yè)扎堆，小的適應(yīng)癥又無法撐起營收增長。所以，盡管恒瑞有著完備的腫瘤管線布局，但面對的競爭壓力著實不小。如果僅僅只有me-too類藥物，醫(yī)保談判就會是一道難關(guān)（卡瑞利珠營收不及預(yù)期就是例子）。

隨著用藥規(guī)范和骨科藥物的可及性增加，未來國內(nèi)骨科治療的生物藥一定會大放異彩（目前國內(nèi)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物超過3/4是中藥和化藥）。在眾多企業(yè)還在搶阿達(dá)木單抗和地舒單抗生物類似藥首仿的時候，恒瑞已經(jīng)把自己的新藥推到臨近上市了。目前看恒瑞IL-17和JAK1兩個靶點的國內(nèi)競爭格局都非常好，放量的潛力甚至不會亞于PD-1.

信立泰

根據(jù)信立泰2020年報披露：在骨科產(chǎn)品方面，公司首個生物藥生產(chǎn)批件——特立帕肽粉針已獲批上市，同時開發(fā)的水針已申報生產(chǎn)，長效特立帕肽制劑正在開展PK對比試驗，即將進(jìn)入III期臨床，治療骨質(zhì)疏松的單抗產(chǎn)品也在推進(jìn)中。

注射用重組特立帕肽是目前唯一一個可以刺激骨形成和骨吸收的藥物，原研廠家為禮來，于2002年被FDA獲批上市。特立帕肽可減少絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生率，根據(jù)給藥方式的不同，還能提高或降低骨密度。

目前國內(nèi)特立帕肽生物類似藥已經(jīng)上市的只有信立泰和聯(lián)合賽爾，另外康辰藥業(yè)用2250萬美元購買了美國特立帕肽生物類似藥的權(quán)益。信立泰憑借短效和長效特立帕肽的聯(lián)合布局，有望打造一個新的10億品種，不過后續(xù)依然還要看創(chuàng)新藥物的研發(fā)情況，才能評估它在骨科領(lǐng)域的影響力如何。

億帆醫(yī)藥

2021年7月，億帆醫(yī)藥公告披露：公司旗下子公司的交聯(lián)玻璃酸鈉注射液已獲得NMPA批準(zhǔn)上市（韓國原研產(chǎn)品引入），適應(yīng)癥為膝骨關(guān)節(jié)炎。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)樣本數(shù)據(jù)顯示，2020年玻璃酸鈉注射液中國市場規(guī)模約12.7億元，主要為普通玻璃酸鈉。目前國內(nèi)交聯(lián)玻璃酸鈉只有賽諾菲的欣維可，市場份額較小。雙寡頭競爭的格局有利于億帆醫(yī)藥在該領(lǐng)域快速放量，不過玻璃酸鈉的整體市場有限，不足以撐起一個10億的大單品。

總結(jié)

骨科藥物屬于慢病藥物，臨床周期較長，放量也比較慢。目前國內(nèi)大多數(shù)藥企還是把研發(fā)精力主要放在腫瘤領(lǐng)域，上市藥企中只有恒瑞、信立泰、億帆醫(yī)藥和海思科等在骨科領(lǐng)域有藥物產(chǎn)品布局。不過隨著腫瘤領(lǐng)域的競爭加劇，差異化競爭會是之后創(chuàng)新藥企考慮研發(fā)管線布局的重要因素。

由自身免疫引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及老年人的骨質(zhì)疏松和骨性關(guān)節(jié)炎在國內(nèi)仍然存在急迫的臨床需求，市場的廣闊程度也不亞于一個腫瘤的大靶點；而且慢病藥物具有長尾效應(yīng)，眾多過了專利期的原研產(chǎn)品依舊可以為企業(yè)帶來可觀的現(xiàn)金流。

市場廣闊、競爭格局良好、產(chǎn)品生命周期較長，相信之后會有更多國內(nèi)藥企進(jìn)入骨科藥物領(lǐng)域。