2021年9月，醫(yī)藥魔方機(jī)會(huì)池（NextOppty）篩選了值得關(guān)注的新藥研發(fā)事件26項(xiàng)。除了積極和陽(yáng)性的結(jié)果給業(yè)界一些研發(fā)布局方向上的提示和參考之外，也有一些陰性事件導(dǎo)致相關(guān)公司估值下降或創(chuàng)新藥新機(jī)會(huì)的喪失，國(guó)內(nèi)企業(yè)也不妨審時(shí)度勢(shì)，重新評(píng)估和調(diào)整戰(zhàn)略決策和產(chǎn)品布局。在此，為大家做一簡(jiǎn)單分析和回顧。
1. 口服IL-17拮抗劑
9月15日，DICE Therapeutics成功在NSDQ實(shí)現(xiàn)IPO上市，雖然走勢(shì)回落，市值也接近10億美元。從DICE網(wǎng)站披露的信息來(lái)看，核心產(chǎn)品為口服小分子IL-17拮抗劑。
IL-17于1993年首次被披露，至今已發(fā)現(xiàn)6個(gè)家族成員，分別為IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又稱IL-25)與IL-17F。隨著研究深入，逐漸闡明IL-17在免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的作用，以及在自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病等中的治療作用。
根據(jù)NextPharma數(shù)據(jù)，目前有超過(guò)50個(gè)針對(duì)IL-17/IL-17R靶點(diǎn)的研發(fā)項(xiàng)目，其中5款藥物已經(jīng)獲批上市。諾華Cosentyx（司庫(kù)奇尤單抗）是首個(gè)獲批上市的IL-17單抗，銷售收入也是遙遙領(lǐng)先，2020年達(dá)到近40億美元。然而，IL-17/IL-17R靶標(biāo)的產(chǎn)品之中，更多的仍是生物制劑，尚沒(méi)有口服給藥的IL-17/IL-17R產(chǎn)品上市。
DICE公司利用其專有的DELSCAPE 平臺(tái)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)口服蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 (PPI)小分子藥物，并確認(rèn)與生物制劑具有相同的功效。鑒于IL-17/IL-17R生物產(chǎn)品在疾病領(lǐng)域的確證性證據(jù)和市場(chǎng)表現(xiàn)，也就不難理解具有口服給藥便利性的小分子藥物相較于皮下注射藥物的患者順應(yīng)性和產(chǎn)品成本上的優(yōu)勢(shì)。即便面對(duì)可能的生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)，口服小分子藥物在獲得相似的臨床證據(jù)之后，仍然具備戰(zhàn)斗力。
2. Pol θ抑制劑
9月28日，Artios宣布，其DNA聚合酶theta（Polθ或POLQ）抑制劑ART4215的Ⅰ/Ⅱa期研究中開始對(duì)第一位患者給藥。Polθ抑制劑ART4215是第一個(gè)進(jìn)入臨床的 Polθ聚合酶的選擇性、口服生物可利用的小分子抑制劑。
DNA聚合酶theta（Polθ或POLQ）是具有同源重組（HR，homologous recombination）缺陷的合成致死型靶點(diǎn)，在雙鏈斷裂(DSB)的DNA損傷應(yīng)答（DDR）途徑中具有重要作用，也是近年國(guó)內(nèi)外藥企都在關(guān)注的領(lǐng)域。8月份，醫(yī)藥魔方追蹤到ART4215首次公布臨床研究信息，便對(duì)該靶標(biāo)進(jìn)行詳細(xì)的研究報(bào)道。
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Polθ是Artios首席科學(xué)官Graeme Smith博士新研究成果，2021年6月在NATURE COMMUNICATIONS發(fā)表相關(guān)研究。Graeme Smith博士在腫瘤學(xué)研究方面擁有超過(guò)25年的經(jīng)驗(yàn)，在DDR領(lǐng)域更是擁有豐富的專業(yè)知識(shí)。在加入阿斯利康之前，擔(dān)任KuDOSPharmaceuticals 的負(fù)責(zé)人和研究總監(jiān)，在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)首個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的靶向 DDR 抑制劑奧拉帕利（Lynparza，olaparib）的研究中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
3. anti-VEGF/DLL4雙抗
9月14日，OncXerna Theraputics啟動(dòng)了一項(xiàng)臨床Ⅲ期研究，評(píng)估VEGF/DLL4雙抗Navicixizumab +紫杉醇 vs Navicixizumab vs 紫杉醇治療鉑抵抗型卵巢癌，這也是首個(gè)VEGF/DLL4雙抗藥物的Ⅲ期研究。Navicixizumab 是一種研究性抗DLL4/VEGF 雙特異性抗體，在早期臨床試驗(yàn)中已證明對(duì)Avastin（貝伐珠單抗）治療進(jìn)展的患者具有抗腫瘤活性，此前II期臨床ORR為42%。
VEGF 是一種有效的血管生成誘導(dǎo)劑，其抗體藥物的作用機(jī)制和療效也已經(jīng)得到普遍認(rèn)知。Delta-like 4 是一種在人類中由 DLL4 基因編碼的蛋白質(zhì)，該基因是 Drosophila delta 基因的同源基因，delta基因家族編碼 Notch 配體，其特征在于 DSL 域、EGF 重復(fù)序列和跨膜域，Dll4-Notch信號(hào)通路也顯示在發(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)血管生成。
T-Dxd（DS-8201）vsT-DM1的頭對(duì)頭研究也帶來(lái)突破性進(jìn)展，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)72%，降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)44%?？梢灶A(yù)見，T-Dxd有望成為Her2陽(yáng)性乳腺癌的二線新治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，對(duì)于T-Dxd不耐受、停藥患者的治療藥物仍然值得持續(xù)開發(fā)。VEGF/DLL4雙抗有望為VEGF抗性或鉑抵抗型腫瘤帶來(lái)新的治療選擇。
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2021-09-08，Northwestern University和Solid Biosciences在Sci Transl Med報(bào)道了anti-LTBP4抗體，它能結(jié)合LTBP4的鉸鏈區(qū)，阻止LTBP4被降解，LTBP4可以扣押TGF-β，從而減少肌肉纖維化。2021-09-09，Brigham Young University和Sumitomo Dainippon Pharma研究人員在Nat Commun上報(bào)道了抗癌新靶點(diǎn)TNK1，并且開發(fā)了一個(gè)小分子抑制劑TP-5801。2021-09-15，Millennium Pharmaceuticals在Sci Transl Med上報(bào)道，SUMOylation會(huì)抑制I型干擾素應(yīng)答，SUMO激活酶抑制劑TAK-981能夠恢復(fù)I型干擾素信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)抗癌免疫應(yīng)答。2021-09-24，Entasis Therapeutics在Nature上發(fā)表了ETX0462的臨床前數(shù)據(jù)，該藥作用于PBP且具有高活性，但是化學(xué)骨架不同于青霉類和頭孢類抗生素。2021-09-27，Delix Therapeutics完成7000萬(wàn)美元的A輪融資，他們2021年在Nature上報(bào)道了一種伊博格堿類似物，解決了伊博格堿的致幻、毒性問(wèn)題。伊博格堿被譽(yù)為“戒毒神藥”，對(duì)各種成癮物有效，但是存在致幻、心臟毒性等問(wèn)題。
2021-09-01，Takeda更新了pevonedistat治療MDS/CMML/AML的III期PANTHER試驗(yàn)結(jié)果，未達(dá)到延長(zhǎng)PFS的主要臨床終點(diǎn)，因此撤除該機(jī)會(huì)。2021-09-02，Disc Medicine完成9000萬(wàn)美元的B輪融資，其核心項(xiàng)目DISC-0974是一種anti-HJV單抗，能夠降低鐵調(diào)素的合成，治療炎癥性貧血。2021-09-09，Evommune完成8300萬(wàn)美元的A輪融資，其中一個(gè)項(xiàng)目是針對(duì)MRGPRX2，治療慢性瘙癢。MRGPRX2是董欣中教授2015年在Nature上報(bào)道的一種堿性物質(zhì)受體，介導(dǎo)堿性物質(zhì)引起的炎癥和過(guò)敏。2021-09-09，Pegcetacoplan治療地圖樣萎縮的OAKS試驗(yàn)達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，DERBY試驗(yàn)未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，市場(chǎng)分由3分降至2分，項(xiàng)目估值由50億美元降至25億美元。2021-09-13，AbbVie與REGENXBIO就RGX-314達(dá)成合作協(xié)議，雙方在美國(guó)平分利潤(rùn)，在美國(guó)之外由AbbVie支付銷售分成，AbbVie支付首付款3.7億美元，里程金13.8億美元。2021-09-14，Vanqua Bio完成了8500萬(wàn)美元的B輪融資，其核心項(xiàng)目是小分子GBA變構(gòu)激活劑，該基因突變與戈謝病、帕金森病、路易體癡呆有關(guān)。2021-09-15，Tyra Biosciences在NASDAQ完成IPO，估值7億美元，主要研發(fā)選擇性FGFR3抑制劑，能夠克服V555耐藥突變，同時(shí)避免FGFR1相關(guān)的高磷血癥，因此調(diào)整項(xiàng)目估值至6億美元。2021-09-17，Amolyt Pharma完成8000萬(wàn)美元的B輪融資，其核心產(chǎn)品AZP-3601是一種治療甲狀旁腺功能減退的PTH類似物。rhPTH(1-84)不能24小時(shí)持續(xù)有效控制血鈣和臨床癥狀，AZP-3601通過(guò)結(jié)合PTH受體的R0構(gòu)象，持續(xù)升高血鈣。2021-09-30，Merck宣布收購(gòu)Acceleron，獲得肺動(dòng)脈高壓藥物sotatercept，交易額約115億美元。Sotatercept是第一個(gè)獲得突破性療法資格的肺動(dòng)脈高壓藥物，能夠逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈壁和右室肥大。項(xiàng)目估值由25億美元調(diào)整至100億美元。2021-09-27，Syndax Pharmaceuticals與Incyte就anti-CSF-1R單抗axatilimab達(dá)成合作，首付款1.17億美元，里程金4.5億美元。項(xiàng)目估值由2億美元調(diào)整至4億美元。2021-09-01，Novartis啟動(dòng)了BTK抑制劑remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的III期臨床試驗(yàn)，該藥通過(guò)結(jié)合非活性BTK構(gòu)象，具備前所未有的選擇性，通過(guò)快速結(jié)合、快速清除，進(jìn)一步限制系統(tǒng)性暴露。2021-09-01，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Invega Hafyera用于預(yù)防精神分裂癥復(fù)發(fā)，這是第一個(gè)也是唯一一個(gè)每年只需注射兩次的長(zhǎng)效精神分裂癥藥物。2021-09-05，Aerovate Therapeutics啟動(dòng)了AV-101 (伊馬替尼吸入劑)治療PAH的III期臨床試驗(yàn)，此前口服伊馬替尼的III期IMPRES試驗(yàn)中，6MWD雖然提升了32米，但是嚴(yán)重不良反應(yīng)和停藥更多。2021-09-15，Sci Transl Med論文報(bào)道了PanK變構(gòu)激活劑治療丙酸血癥的原理和動(dòng)物模型數(shù)據(jù)，PanK變構(gòu)激活劑潛在適應(yīng)癥從PKAN擴(kuò)大至丙酸血癥。2021-09-17，AstraZeneca在ESMO Congress 2021上披露了ceralasertib治療ARID1A缺陷型實(shí)體瘤的初步臨床數(shù)據(jù)，10例患者有2例CR，證實(shí)了Alan Ashworth (研發(fā)PARPi的關(guān)鍵科學(xué)家)在Nat Commun上報(bào)道的ARID1A缺陷與ATR抑制劑具有合成致死效應(yīng)。2021-09-18，AstraZeneca和Daiichi Sankyo在ESMO 2021 Congress上披露了T-DXd vs T-DM1二線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的頭對(duì)頭DESTINY-Breast03試驗(yàn)數(shù)據(jù)，PFS風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到驚人的0.284。2021-09-19，Mirati Therapeutics在ESMO 2021 Congress上披露了adagrasib治療KRAS G12C治療結(jié)直腸癌的I/II期KRYSTAL–1試驗(yàn)數(shù)據(jù)，單藥的45例患者ORR為22%，聯(lián)合cetuximab的28例患者ORR為43%。2021-09-20，F(xiàn)DA基于II期innovaTV 204試驗(yàn)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)第一個(gè)靶向tissue factor的抗體偶聯(lián)藥物tisotumab vedotin用于治療宮頸癌，風(fēng)險(xiǎn)分由4分調(diào)整至5分。
