2021年10月10日，4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布，其玻璃體內(nèi)注射基因療法4D-125，在治療晚期X連鎖視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）患者的1/2期臨床試驗(yàn)中，取得積極的中期安全性和臨床活性數(shù)據(jù)。
X連鎖視網(wǎng)膜色素變性是一種進(jìn)展緩慢的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良疾病，由RPGR基因突變引起，可導(dǎo)致視力喪失乃至失明。目前患者沒有可用的治療選擇。4DMT的發(fā)現(xiàn)平臺稱為“Therapeutic Vector Evolution”，可以從包含10億個(gè)不同腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼蛋白的文庫中篩選出為特定疾病“量體裁衣”的AAV載體衣殼。它們不但具有更高的組織特異性，而且不會受到患者體內(nèi)中和抗體的影響，在遞送基因方面也更為安全。4D-125使用的正是該平臺開發(fā)的R100 AAV載體，能靶向視網(wǎng)膜感光細(xì)胞特異性地遞送PRGR基因。與其他在研基因療法不同，4D-125只需在玻璃體內(nèi)注射，就可以將轉(zhuǎn)基因遞送到視網(wǎng)膜的整個(gè)表面，比起視網(wǎng)膜下給藥可潛在治療更廣泛的患者群體。
▲4D-125作用機(jī)制（圖片來源：參考資料[2]）截至2021年9月1日，該項(xiàng)正在進(jìn)行的劑量遞增和劑量擴(kuò)增1/2期臨床試驗(yàn)，已入組8例因RPGR基因突變導(dǎo)致晚期X連鎖視網(wǎng)膜色素變性的患者。中期臨床數(shù)據(jù)表明，4D-125耐受性良好，有望既能減緩患者視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的損失，又可增強(qiáng)視網(wǎng)膜的敏感性。中期獲得的關(guān)鍵數(shù)據(jù)如下所示：
- 4D-125在所有8例患者中均耐受良好，包括5例接受1E12 vg/眼最高劑量水平給藥的患者。
- 未觀察到劑量限制性毒性或嚴(yán)重不良事件。未觀察到慢性炎癥。
- 2例可評估療效患者的數(shù)據(jù)均表明，在至少6個(gè)月隨訪時(shí)，與同一患者未接受治療的對照眼相比，接受治療眼的感光細(xì)胞得以更好的保存。并且，通過微視野檢測（microperimetry），2名患者治療眼平均視網(wǎng)膜敏感度獲得改善，敏感度提高≥7 dB的位點(diǎn)數(shù)量比對照眼更多。
- 根據(jù)中期數(shù)據(jù)，研究人員計(jì)劃繼續(xù)在劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，以1E12 vg/眼的最高劑量水平招募患者，包括較早期疾病患者。4DMT認(rèn)為早期患者人群可能比晚期患者更有可能從該基因療法中獲益。
4DMT聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官David Kirn博士表示：“這些數(shù)據(jù)支持了我們的觀點(diǎn)，即4D-125耐受性良好，并且在單次玻璃體內(nèi)注射后，有可能既能減緩患者感光細(xì)胞的進(jìn)行性喪失，又能改善視覺功能。我們相信這些結(jié)果驗(yàn)證了我們Therapeutic Vector Evolution平臺以及R100載體的潛力?！?/span>
