日前，多家行業(yè)媒體報(bào)道了一條重磅消息：紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)生成功將一顆經(jīng)過基因編輯改造的豬腎臟與一名人類志愿者連接在一起。這顆腎臟沒有被人類的免疫系統(tǒng)立即排斥，并且正常工作了54個(gè)小時(shí)。業(yè)界專家將它稱為異體器官移植領(lǐng)域的重大科學(xué)突破，有望為成千上萬期盼器官移植挽救生命的患者帶來新的希望。
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器官移植在很多情況下是挽救嚴(yán)重疾病患者的唯一療法，然而移植器官的短缺讓大量患者不得不在未知中等待。
讓動(dòng)物為人類提供移植器官（異種器官移植）的夢想要追溯到17世紀(jì)把動(dòng)物血液輸給人類的嘗試。在上世紀(jì)60年代，醫(yī)生們開始探索將黑猩猩的腎臟移植給人類患者。大部分患者接受移植后很快就去世了。最長的患者生活了9個(gè)月。在1983年，一名稱為“狒狒女孩”的嬰兒接受了狒狒心臟的移植，她活了20天。盡管這些異種器官移植的研究并沒有顯著延長患者的生命，但是它們激發(fā)了科學(xué)家進(jìn)一步努力，尋找更適合人類移植的動(dòng)物器官。基因工程改造的豬器官：異種移植領(lǐng)域的熱點(diǎn)
豬因?yàn)樯L快，而且器官與人類大小接近，逐漸成為科學(xué)家們研究的的重要方向。然而想要將豬器官成功移植到人體內(nèi)，需要克服兩方面的阻礙：一方面是人體對(duì)異種器官的免疫排斥作用，另一個(gè)原因是豬攜帶的一種對(duì)豬有益卻會(huì)傳染人類的病毒——豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。這種病毒有可能引發(fā)類似HIV的病毒感染。為了解決豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染問題，科學(xué)家們使用了CRISPR基因編輯技術(shù)，讓豬的基因組中攜帶的所有PERV序列失活。著名學(xué)者楊璐菡博士的團(tuán)隊(duì)與合作伙伴一起，曾經(jīng)在《科學(xué)》和Nature Biomedical Engineering上發(fā)表科學(xué)研究，描述了敲除PERV序列的一系列進(jìn)展。
在克服人體免疫排斥方面，科學(xué)家們利用基因工程，敲除豬細(xì)胞表面激發(fā)人體免疫反應(yīng)的蛋白。比如，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心這項(xiàng)研究中使用的豬腎臟來自United Therapeutics公司旗下的Revivicor公司。去年12月，該公司開發(fā)的基因工程改造家豬首次獲得美國FDA的批準(zhǔn)上市。這款名為GalSafe的家豬利用基因工程消除了豬細(xì)胞表面表達(dá)的α-半乳糖。α-半乳糖是在異種器官移植中，導(dǎo)致急性免疫排斥的主要原因。GalSafe家豬也是FDA批準(zhǔn)的首款可以同時(shí)用于人類食物消費(fèi)和作為潛在療法來源的基因組經(jīng)過有意改變的動(dòng)物。▲通過基因工程讓豬細(xì)胞不再表達(dá)α-半乳糖，從而降低急性免疫排斥（圖片來源：Revivicor公司官網(wǎng)）該公司也曾經(jīng)參與美國FDA的獸醫(yī)學(xué)中心（Center for Veterinary Medicine）建立的獸醫(yī)創(chuàng)新項(xiàng)目（Veterinary Innovation Program）。這個(gè)項(xiàng)目與突破性療法認(rèn)定相似，為開發(fā)基于動(dòng)物細(xì)胞或產(chǎn)品的公司提供廣泛的FDA專家指導(dǎo)，促進(jìn)創(chuàng)新療法的獲批。
在這項(xiàng)研究中，紐約大學(xué)朗格尼移植研究所所長Robert Montgomery博士將一顆豬的腎臟，與一名已經(jīng)腦死亡，靠呼吸機(jī)維持的志愿者通過大腿血管在體外相連。志愿者的家屬同意了這項(xiàng)研究。這顆豬腎臟來自Revivicor公司經(jīng)過基因工程改造的豬，讓它不容易被人體排斥。
▲Robert Montgomery醫(yī)生（圖片來源：紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心官網(wǎng)）
研究結(jié)果顯示，豬腎臟“幾乎立刻”開始產(chǎn)生尿液和排泄廢物肌酐，顯示它可以正常工作。Montgomery博士指出，移植手術(shù)的效果超出預(yù)期，堪比人類捐獻(xiàn)者那里獲得的器官。“來自逝者的腎臟往往需要數(shù)天到數(shù)周時(shí)間才開始生效，而豬腎臟立即生效了?！?/strong>雖然器官?zèng)]有被植入到人體內(nèi)部，但是通常異種器官移植導(dǎo)致的免疫排斥反應(yīng)出現(xiàn)在人體血液供應(yīng)和器官的交界處。研究人員并沒有在交界處發(fā)現(xiàn)急性免疫排斥反應(yīng)。Montgomery博士表示，這意味著將器官植入體內(nèi)也有可能成功。誠然，這項(xiàng)研究只對(duì)移植后的豬腎臟進(jìn)行了54個(gè)小時(shí)的觀察，而人體對(duì)移植器官的慢性免疫排斥很多時(shí)候會(huì)在移植后幾個(gè)月甚至幾年后出現(xiàn)。想要評(píng)估豬器官異體移植的有效性和安全性，還需要更長期的臨床試驗(yàn)。
Montgomery博士親身了解異體移植的意義。三年前，他曾經(jīng)接受過心臟移植。“我曾經(jīng)是那些躺在急救室里的患者之一，不知道移植器官能不能及時(shí)送到。”因?yàn)閯e無選擇，他接受了一名丙肝患者的心臟。多家生物技術(shù)公司在利用基因工程改進(jìn)豬器官的免疫兼容性和去除致病風(fēng)險(xiǎn)方面已經(jīng)獲得了長足的進(jìn)步。如今使用基因工程，不但能夠敲除豬細(xì)胞中激發(fā)人體免疫反應(yīng)的多種基因，還能夠引入人類蛋白，進(jìn)一步削弱人體的免疫排斥反應(yīng)。由哈佛大學(xué)著名學(xué)者George Church教授和楊璐菡博士聯(lián)合創(chuàng)建的eGenesis公司今年完成1.25億美元的C輪融資，預(yù)計(jì)明年向FDA遞交IND申請(qǐng)，在人體中進(jìn)行豬腎臟的移植試驗(yàn)。
Montgomery博士指出，來自豬的器官將來可能成為持續(xù)、可再生的移植器官來源，“它們就像器官來源的太陽能和風(fēng)能?！?/strong>他說。
參考資料：
[1] In a First, Surgeons Attached a Pig Kidney to a Human — and It Worked. Retrieved October 20, 2021, from https://www.nytimes.com/2021/10/19/health/kidney-transplant-pig-human.html
[2] Dolgin. (2021). First GM pigs for allergies. Could xenotransplants be next? Nat Biotechnol, https://doi.org/10.1038/s41587-021-00885-9
[3] Scientists took the first steps toward pig-to-human kidney transplants. Retrieved October 20, 2021, from https://www.theverge.com/2021/10/20/22736241/pig-kidney-human-transplant
[4] XenoTherapeutics to Start First Human Trial of Xeno-Skin?, a Novel Xenotransplantation Treatment for Severe Burns. Retrieved October 20, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20181207005367/en/XenoTherapeutics-to-Start-First-Human-Trial-of-Xeno-Skin%E2%84%A2-a-Novel-Xenotransplantation-Treatment-for-Severe-Burns
[5] From Pig to Patient: XenoTherapeutics Completes First Cohort of Patients in First US Clinical Trial of Live-Cell Xenotransplant; Evidence of Safety and Efficacy Allows for Accelerated Patient Enrollment. Retrieved October 20, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/05/2121200/0/en/From-Pig-to-Patient-XenoTherapeutics-Completes-First-Cohort-of-Patients-in-First-US-Clinical-Trial-of-Live-Cell-Xenotransplant-Evidence-of-Safety-and-Efficacy-Allows-for-Accelerate.html
[6] In a major scientific advance, a pig kidney is successfully transplanted into a human. Retrieved October 20, 2021, from https://www.npr.org/2021/10/20/1047560631/in-a-major-scientific-advance-a-pig-kidney-is-successfully-transplanted-into-a-h
[7] PURSUING MOONSHOTS: MARTINE ROTHBLATT’S STORY. Retrieved October 20, 2021, from https://www.diamandis.com/blog/martine-rothblatt-story
