43歲的京東副總裁蔡磊抗擊漸凍癥的故事日前引熱議，據(jù)錢江晚報(bào)報(bào)道，2019年初，京東集團(tuán)副總裁蔡磊發(fā)現(xiàn)自己左臂持續(xù)不明原因肉跳，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月之久，經(jīng)過(guò)大半年輾轉(zhuǎn)了幾家大醫(yī)院之后，最終確診為漸凍癥。
蔡磊，這位43歲的企業(yè)高管在確診漸凍癥后改變了自己的人生走向：研制ALS新藥。除了目前建立的全球民間體量最大的單體數(shù)據(jù)庫(kù)，他還建立了一個(gè)規(guī)模數(shù)億元的基金，攜手推動(dòng)六七條藥物管線的研發(fā)，建立起一個(gè)規(guī)模頗大的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基地。對(duì)于他而言，這既是自救，也是救人。
走進(jìn)漸凍癥
“漸凍癥就像一支點(diǎn)燃的蠟燭:它會(huì)融化你的神經(jīng)，讓你的身體變成一堆蠟。你站不住。你坐不直。到最后，如果你還活著，你的靈魂，完全清醒，被囚禁在一個(gè)軟殼里。就像科幻電影里的情節(jié)一樣，這個(gè)人凍結(jié)在自己的身體里?！边@是美國(guó)作家米奇·阿爾博姆(Mitch Albom)對(duì)布蘭迪斯大學(xué)社會(huì)學(xué)教授莫里·施瓦茨(Morrie Schwartz)說(shuō)的一段鼓舞人心的話，莫里·施瓦茨被診斷出患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)并死于這種疾病。在他的回憶錄中，感人地講述了莫里與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)斗爭(zhēng)的故事。
漸凍癥也叫肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的漸進(jìn)性死亡，并在數(shù)年內(nèi)致死性癱瘓。1941年著名棒球傳奇人物盧·格里克（ Lou Gehrig）死于ALS，讓這種疾病在美國(guó)家喻戶曉。而著名物理學(xué)家霍金曾在21歲患上這個(gè)疾病，全身癱瘓，不能言語(yǔ)，手部只有三根手指可以活動(dòng)，最終于2018年3月14日去世。
ALS的描述最早可以追溯到1824年的查爾斯·貝爾，而ALS癥狀和病理生理學(xué)之間的聯(lián)系是由Jean - Martin Charcot在1869年首次提到的。從那時(shí)起，在遺傳性ALS(稱為家族性ALS)中發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)致病基因約占總患病人數(shù)的10%，剩下的90%的病例具有隨機(jī)性。
ALS可導(dǎo)致球部、四肢、軀干、胸部、腹部肌肉逐漸無(wú)力并萎縮，從而影響運(yùn)動(dòng)、交流、吞咽和呼吸功能，最終致死。家族性患者平均發(fā)病年齡為58～63歲；其余90％的散發(fā)性患者，平均發(fā)病年齡為43～52歲。
迄今為止，ALS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激損傷、線粒體異常、基因突變、蛋白質(zhì)失穩(wěn)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等。
人們也做了很多努力來(lái)尋找一種治療策略，但都沒(méi)有成功。此前有研究稱環(huán)境因素、頭部創(chuàng)傷、足球運(yùn)動(dòng)員具有比較高的患病風(fēng)險(xiǎn)，但都無(wú)法證實(shí)，迄今為止，唯一確定的漸凍癥危險(xiǎn)因素是年齡較大、男性和有漸凍癥家族史。
FDA獲批的兩款藥物均只能延緩ALS進(jìn)程
利魯唑于1995年獲得食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)，是第一個(gè)用于治療ALS的藥物，在1998年，EI Escorial標(biāo)準(zhǔn)被制定為臨床研究中ALS患者的分類標(biāo)準(zhǔn)，隨后，1999年，修訂后的ALS功能評(píng)定量表(AFRS‐R)被公布，并成為開(kāi)展ALS臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)。幾十年后，三菱田部制藥開(kāi)發(fā)的另一種名為依達(dá)拉奉(edaravone)的藥物獲在2017年5月5日獲得FDA批準(zhǔn)上市，它被證明在早期疾病階段可有效阻止ALS進(jìn)展。筆者簡(jiǎn)單介紹一下這兩種藥物。
利魯唑：這是一種谷氨酸抑制劑，它通過(guò)抑制相關(guān)通路達(dá)到降低神經(jīng)元興奮作用。利魯唑作為臨床治療ALS最主要的藥物是通過(guò)兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確定的——
第一個(gè)試驗(yàn)是1994年隨機(jī)選取155例來(lái)自法國(guó)和比利時(shí)的ALS患者，通過(guò)利魯唑治療或者安慰劑治療，隨訪14個(gè)月后發(fā)現(xiàn)利魯唑治療患者生存時(shí)間延長(zhǎng)接近3個(gè)月。
第二個(gè)試驗(yàn)隨機(jī)選取來(lái)自北美和歐洲的959例ALS患者，每組分別接受不同劑量的利魯唑或安慰劑治療，試驗(yàn)結(jié)果顯示接受利魯唑治療的患者生存率明顯提高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)100 mg為最佳劑量，可有效延緩早期癥狀的發(fā)生，但是對(duì)ALS晚期并沒(méi)有顯著效果。但是Fang對(duì)959例ALS患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析顯示，利魯唑以劑量依賴性的方式延長(zhǎng)了ALS最后階段(第4階段)的生存期，沒(méi)有明顯延長(zhǎng)2期或3期生存期，且無(wú)法確定第1階段是否有影響。
依達(dá)拉奉：依達(dá)拉奉(edaravone)是一種過(guò)氧化氫和過(guò)氧化亞硝酸鹽的自由基清除劑。最早在日本用于急性中風(fēng)治療，于2015年獲得治療ALS許可，2017獲批上市。
這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)和兩項(xiàng)Ⅲ期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。在2011年至2014年篩選了137例患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，最終驗(yàn)證了依達(dá)拉奉的安全性及對(duì)于ALs Ⅲ期的有效性。研究者考慮氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是依達(dá)拉奉發(fā)揮作用的機(jī)制，因此不一定適用于所有ALS患者。在此之前依達(dá)拉奉的效果驗(yàn)證都處于動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)。Ito等給SODl小鼠腹腔注射依達(dá)拉奉后有效延緩神經(jīng)元退行性改變。同時(shí)在wobbler小鼠和轉(zhuǎn)基因大鼠中都得到了證明。
圖1 利魯唑和依達(dá)拉奉對(duì)比
(圖1中，兩種藥物的價(jià)格是進(jìn)醫(yī)保前的定價(jià)，目前利魯唑進(jìn)了門(mén)診特殊病種待遇，利達(dá)拉奉右莰醇進(jìn)了國(guó)談。利魯唑一盒28粒，每天一粒，進(jìn)口利魯唑3550一盒，門(mén)特報(bào)銷2000-4000；利達(dá)拉奉右莰醇注射液進(jìn)醫(yī)保后48.8每支，一個(gè)月用量150支。)
上圖是兩個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物進(jìn)行對(duì)比，目前依達(dá)拉奉應(yīng)用于臨床的給藥形式主要是靜脈注射，不能口服給藥，且價(jià)格昂貴，因臨床推廣有一定局限性，依達(dá)拉奉目前用于治療輕癥的ALS。
從兩個(gè)藥的主要研究終點(diǎn)看，對(duì)于漸凍癥都只能延緩病情，目前無(wú)論動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或是臨床試驗(yàn)都沒(méi)有一種完全治愈的方法。一方面可能由于ALS前期癥狀不明顯，患者大多數(shù)都是在出現(xiàn)明顯臨床癥狀后才選擇就醫(yī)治療，因此該病缺乏早期階段的治療；另外一方面，對(duì)于ALS的病因及臨床分型不明確，目前缺乏有針對(duì)的特異性治療，因此有些病例治療效果并不明顯，所有治療僅僅只能不同程度緩解病情發(fā)展。
針對(duì)于上述提到的發(fā)病機(jī)制，目前也有不少藥物處于臨床研究階段，例如2021年10月17日Biogen公司公布了Tofersen（anti-SOD1-mRNA,ASO）的3期臨床試驗(yàn)的主要臨床數(shù)據(jù)，這是一種RNA療法，根據(jù)Biogen在17號(hào)公布的3期VALOR研究數(shù)據(jù)顯示該品種未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，雖然ALSFRS-R這個(gè)主要臨床終點(diǎn)的數(shù)據(jù)沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，次要終點(diǎn)還是有效果，似乎越早治療效果越好。
在利魯唑獲得批準(zhǔn)后，有60多種藥物被用于ALS治療，包括谷氨酸抑制劑、抗炎制劑、抗氧化制劑、神經(jīng)保護(hù)制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑和集落刺激因子抑制劑等，但均未取得成功。這也說(shuō)明漸凍癥這種疾病存在非常大的未滿足的臨床需求。根據(jù)2019年的臨床診療指南，除了利魯唑和依達(dá)拉奉的藥物治療，臨床上也常使用維生素治療、營(yíng)養(yǎng)管理、呼吸支持、綜合治療等。
ALS 患病率和發(fā)病率低，異質(zhì)性大，病理機(jī)制不明，且發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，開(kāi)發(fā)ALS治療藥物成為神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)中一大難點(diǎn)。近年基因技術(shù)和干細(xì)胞技術(shù)的迅速發(fā)展推動(dòng)了ALS病因病理的研究進(jìn)展，為藥物研發(fā)提供了更多新的潛在靶點(diǎn)。期待治愈ALS的藥物能夠早日發(fā)現(xiàn)，為患者帶來(lái)福音。
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