人工智能+PROTAC，會產生新的突破
10月20日，剛發(fā)布了三季報的恒瑞醫(yī)藥立即組織了一場投資者交流會。 恒瑞醫(yī)藥副總經理兼全球研發(fā)總裁張連山在電話會上信誓旦旦：要推進研發(fā)成果落地，真正把管線優(yōu)勢、技術優(yōu)勢轉化為產品上市和銷售的優(yōu)勢。 在恒瑞的管線中，至少同時在蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、全人源抗體庫和高通量抗體發(fā)現、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、T cell engagers、結構生物學等幾大平臺上進行研究。任何一個平臺如果能產出藥物，都將是全球最前沿的突破。 其中PROTAC技術的研發(fā)，就是各大藥企競逐的目標。 當前多數抗癌藥難逃“拆東墻補西墻”的命運：不是病灶出現新突變，便是患者有了耐藥性。說到底，藥物沒有致病蛋白狡猾。如果能解決掉致病蛋白，人類就可能徹底戰(zhàn)勝癌癥。PROTAC技術就是最有可能的制藥方式之一。 可能產生下一個重磅炸彈 PROTAC，全稱為蛋白降解靶向嵌合體。當前的藥物很多是通過抑制致病蛋白，或者增加免疫強度來達到治療疾病的目的。PROTAC技術的目的是降解致病蛋白。 PROTAC產品進入人體后，會首先識別出相應的靶點蛋白并將其標記為“廢棄物”，而后利用人體本身的“清潔廢棄物”系統(tǒng)，將這些致癌蛋白清除掉。 與當下的藥物研發(fā)路線相比， PROTAC技術的優(yōu)勢非常明顯： 第一，它可以將“不可成藥”靶點變成“可成藥”靶點。人類疾病多為體內致病蛋白導致，目前僅有20%的致病蛋白有藥物可尋，另外80%的致病蛋白令人“無從下手”。PROTAC技術的存在，有望為這80%“不可成藥”的靶點提供解決思路； 第二，以清除致癌蛋白為目標，從更根源治療疾病。肺癌中鼎鼎有名的EGFR－TKI靶向藥物，也就是“易瑞沙”等，目前已經發(fā)展到了第三代，第四代也已在研發(fā)路上。之所以不斷更新迭代，就是因為抑制劑作用有限，癌細胞善于突變，用藥也就需要不斷更新。PROTAC則可以從根本上清除致癌蛋白。 第三，僅需要很小的用量便可以發(fā)揮作用，可以反復利用，針對性強。PROTAC誘導致病蛋白降解后，就能重新回到初始狀態(tài)，可反復利用，療效持久。 2020年12月，PROTAC技術先驅公司Arvinas披露了兩項相關產品臨床試驗結果： 其中一款在研產品名為ARV-471，它是一款靶向雌激素受體（ER）的口服蛋白降解劑，可用于治療乳腺癌。據一期臨床試驗結果，ARV-471的臨床獲益率達42%，同時耐受性良好，無三級及以上不良反應，有成為同類藥中療效最好的品種。 Arvinas的另一條在研藥物名為AVR-110，它是一款靶向雄激素受體（AR）的口服蛋白降解劑，可用于治療轉移性趨勢抵抗性前列腺。據一期臨床試驗結果，使用AVR-110的部分患者前列腺特異抗原下調幅度超過50%，顯示出突出的治療效果。 臨床數據公布后，資本市場也為PROTAC技術而瘋狂，Arvinas公司的股價在兩個交易日內飆升122%。 國內多家企業(yè)已在開發(fā) PROTAC技術是在2001年的時候由加州理工大學的Raymond J. Deshaies和耶魯大學的Craig M. Crews提出的，從理論到實踐至今也不過剛滿20年。但它的價值已被世界看到，引得國內外藥企競折腰。 走在最前面的便是Arvinas公司，這家公司由Craig M. Crews成立，目前兩款在研藥物均已進入I/II期臨床。Arvinas公司之后，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics兩家公司分別于2015年和2017年也踏入蛋白質降解領域。 這三家公司在業(yè)內被視為PROTAC技術的“三駕馬車”。三駕馬車之后，Vividion、Nurix、Oncopia Therapeutics等初創(chuàng)公司也相繼耕耘在該領域。 除此之外，賽諾菲、渤健、葛蘭素史克、百時美施貴寶、輝瑞、阿斯利康等國際知名藥企也通過合作＋自研的方式布局PROTAC。輝瑞最為積極。今年7月22日，輝瑞和Arvinas達成合作，雙方將共同開發(fā)和推廣AVR-471，包括前期付款、里程碑付款到股權投資，合作總金額高達24億美元。 相比而言，國內企業(yè)在PROTAC開發(fā)上進度“慢一拍”，除了恒瑞醫(yī)藥之外，百濟神州、藥明康德、開拓藥業(yè)、海思科、睿躍生物、海創(chuàng)藥業(yè)、凌科藥業(yè)、美志醫(yī)藥等也都開始了相關研究。 資本比藥企更積極，據動脈網數據，國外的Nextech Invest、Third Rock Ventures等機構，國內的紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承、凱泰資本等均參與了探究PROTAC技術的相關公司融資。 據不完全統(tǒng)計，PROTAC已成功破解超100種蛋白。 距離落地還有多遠？ 市場關注到PROTAC技術的前景其實是從近五年才開始。因而目前的PROTAC類產品，進展最快的也僅處于I/II期臨床。畢竟PROTAC技術還有很多難題沒能解決。 PROTAC外形類似于杠鈴，由三部分組成：目標蛋白配體、E3泛素連接酶配體、連接體。其中，目標蛋白配體的作用是識別致病蛋白；E3泛素連接酶配體的作用在于給致病蛋白貼“廢棄物”標簽，促使其被消除；連接體顧名思義，就是連接前兩者，并使其能夠充分發(fā)揮作用。 一個有效的PROTAC產品，起碼需要結構穩(wěn)定。而這一點目前的技術還未能完全做到。 其中，如何找到合適的目標蛋白配體便是一個難題。目前，致病靶點的數據是公開的，但要找到合適的配體能夠對應這些靶點，就并不容易； 其次，E3泛素化酶配體的選擇十分慎重。據保諾-桑迪亞公司生物部門負責人李翔介紹：人體共有超600種泛素化酶，而目前真正用到PROTAC技術中的只有13種。在此領域，仍需繼續(xù)探索。 第三，連接體的選擇也十分重要。連接體過長或過短，都有可能會影響到產品本身的結構穩(wěn)定和作用發(fā)揮。 三者各有乾坤，聯(lián)合起來就更加考驗人類的智慧。如果人類很難從茫茫分子中找到合適的那個，那么AI可以嗎？ 對此，國外已有企業(yè)開始實踐。今年8月9日，全球靶點發(fā)現AI巨頭英矽智能與Arvinas達成合作，雙方將利用各自平臺共同開發(fā)PROTAC療法。 AI發(fā)揮作用的前提是豐富的數據積累。不過PROTAC領域本身歷史不長，與其他熱門技術相比，入局者并不算多，在數據算法上并不占優(yōu)勢。 如此看來，PROTAC技術想要落地，還有不短的一條路要走。但它值得市場為其付出耐心，畢竟，根源性抗癌才有未來。 文丨煙酰胺 運營 | 莫羽汐
