近年來(lái)批準(zhǔn)的新藥臨床試驗(yàn)中，腫瘤項(xiàng)目高居榜首，加上《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》明確要提高腫瘤患者5年生存率，腫瘤藥物一直是近幾年的研發(fā)熱點(diǎn)，新興創(chuàng)新藥企不斷涌現(xiàn)。國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)7月2日發(fā)布通知，就《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》公開(kāi)征求意見(jiàn)（以下簡(jiǎn)稱“意見(jiàn)征求稿“），為期1個(gè)月。該意見(jiàn)征求稿一出臺(tái)即引起了業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。
在指導(dǎo)原則的征求意見(jiàn)稿發(fā)布后兩個(gè)月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)于9月份又出臺(tái)了《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》［國(guó)衛(wèi)醫(yī)函(2020)487號(hào)］和《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等文件，進(jìn)一步規(guī)范了抗腫瘤藥物的合理使用和規(guī)范管理。
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在意見(jiàn)征求稿中明確提出了以下原則：
新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)， 當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對(duì)照時(shí)， 即使臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)， 也無(wú)法說(shuō)明試驗(yàn)藥物可滿足臨床中患者的實(shí)際需要， 或無(wú)法證明該藥物對(duì)患者的價(jià)值。
以患者為核心的抗腫瘤藥物研發(fā)的理念，不僅僅體現(xiàn)在對(duì)患者的需求、反饋、信息的收集、分析和方法學(xué)的完善，而是從確定研發(fā)方向，到開(kāi)展臨床試驗(yàn)，都應(yīng)貫徹以臨床需求為導(dǎo)向的理念，開(kāi)展以患者為核心的藥物研發(fā)，從而實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)的根本價(jià)值——解決臨床需求，實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化。
換句話說(shuō)，新藥申報(bào)臨床實(shí)驗(yàn)光打贏安慰劑或者傳統(tǒng)療法是不行的，必須要和現(xiàn)有的最佳支持治療(Best Support Care，BSC)對(duì)比，唯有實(shí)力碾壓現(xiàn)任才有可能成功上位。
僅僅28頁(yè)的意見(jiàn)征求稿，卻一石激起千層浪，最直觀的反應(yīng)是多家頭部創(chuàng)新藥企股價(jià)集體跳水，繼而下游外包服務(wù)商CRO企業(yè)股價(jià)連鎖下跌。然而新指導(dǎo)原則并不是完全利空，在這場(chǎng)精彩程度不輸宮斗大劇的明爭(zhēng)暗斗中，同為創(chuàng)新藥的Me too， Me better和First in class卻顯現(xiàn)出云泥之別。
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簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，Me too指的是你有我有全都有的，靶點(diǎn)、適應(yīng)癥、功效和結(jié)構(gòu)差別微乎其微，類似微整形和微調(diào)，加幾個(gè)功能基團(tuán)修飾一下，完美替代了原研藥，并可以取得自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)， 規(guī)避專利限制。
Me too可以看作是原研藥的“平替”，因此也被稱為派生藥。Me too藥受指導(dǎo)原則沖擊最大，因?yàn)樗麄儗⒉荒茉谂R床試驗(yàn)中專揀安慰劑這些軟柿子捏，而要BSC同臺(tái)競(jìng)技，很難因潛在的微弱優(yōu)勢(shì)而獲批。Me too這種偽創(chuàng)新藥在指導(dǎo)原則下原形畢露，發(fā)展前景暗淡，或?qū)⒅饾u被市場(chǎng)淘汰。
Me better從字面上看便高了一個(gè)層次，不僅你有的我都有，還得更好，盡管結(jié)構(gòu)類似且機(jī)制雷同，但綜合實(shí)力更上一層樓，因此也被稱為改良藥。Me better藥比Me too藥更加契合新指導(dǎo)原則的精神，同時(shí)也避免了產(chǎn)品同質(zhì)化，以及臨床資源和審批資源的浪費(fèi)。然而，想做到better必然需要更強(qiáng)大的研產(chǎn)能力，以提供更具針對(duì)性的治療， 例如降低了不良反應(yīng)，增加了對(duì)東亞人種的臨床療效等等，以及不可或缺的市場(chǎng)價(jià)格優(yōu)勢(shì)。
不可忽視的是，伴隨著醫(yī)保談判和藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)的逐漸白熱化，Me better也面臨著更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。由于過(guò)去我國(guó)新藥審批的特性，原研/創(chuàng)新藥在中國(guó)上市平均要比歐美晚5-8年，而這個(gè)時(shí)間差往往就是Me better藥的紅利窗口。但隨著前幾年藥品注冊(cè)監(jiān)管的改變，原研/創(chuàng)新藥逐漸在中國(guó)同步上市后，科研和技術(shù)水平如果跟不上，很難在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中站穩(wěn)腳跟。
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最后也是最高級(jí)的，F(xiàn)irst in class，顧名思義是全新結(jié)構(gòu)的真正創(chuàng)新藥，藥理作用，靶點(diǎn)機(jī)制，臨床效果都要與現(xiàn)有的藥物有明顯區(qū)別，才能拔得頭籌稱得上first。不再一股腦兒地扎堆熱門靶點(diǎn)，不再蜂擁而上CAR-T和PD-1/L1，厚積薄發(fā)提高自主科研能力逐步形成創(chuàng)新藥物研發(fā)管線，才是未來(lái)發(fā)展的重中之重。
從2015年到2021年8月，國(guó)家藥監(jiān)局一共批準(zhǔn)上市72個(gè)創(chuàng)新藥，其中4種是中美雙報(bào)。特別是近兩年，批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥數(shù)量有明顯提升，去年是20個(gè)，今年到目前為止已經(jīng)達(dá)到25個(gè)。盡管如此，F(xiàn)irst in class新藥占比很少，而從治療領(lǐng)域分布來(lái)看也還不夠多樣化，大部分仍集中在抗腫瘤和抗感染領(lǐng)域。
科研實(shí)力強(qiáng)勁、資金雄厚的大中型藥企，在First in class藥物推進(jìn)中占據(jù)一定優(yōu)勢(shì)。但隨著科研發(fā)展的國(guó)際化，僅憑一家獨(dú)大藥企也很難完成高難度的創(chuàng)新藥研發(fā)，在研發(fā)First in class藥物的道路上，促進(jìn)國(guó)際合作強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，用授權(quán)合作(License in/out)的方式更容易打造風(fēng)靡全球的爆款First in class。
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綜上所述，意見(jiàn)征求稿的出臺(tái)對(duì)創(chuàng)新藥以及整個(gè)行業(yè)都起到了極大的推波助瀾作用，我國(guó)藥企的真正創(chuàng)新時(shí)代即將來(lái)臨。眾所周知，創(chuàng)新是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，周期長(zhǎng)投入大風(fēng)險(xiǎn)高。由于我國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家在新藥產(chǎn)業(yè)上存在客觀差距，并不是所有公司在短期內(nèi)都具備創(chuàng)新藥研發(fā)能力，而Me too和Me better藥在過(guò)去幾年顯著降低了中國(guó)患者的負(fù)擔(dān)，也增加了藥物可獲得性，因此不能完全否定其積極意義。我國(guó)創(chuàng)新藥經(jīng)過(guò)多年探索已經(jīng)進(jìn)入飛速發(fā)展時(shí)期，傳統(tǒng)仿制藥企業(yè)積極轉(zhuǎn)型，創(chuàng)新藥成果日益顯著，正在一路披荊斬棘開(kāi)拓一條“原料藥—仿制藥—仿創(chuàng)藥—自主創(chuàng)新藥”的嶄新途徑。不止步于Made in China，而追求Made by China。
道阻且長(zhǎng)，行則將至！
