阿普米司特的故事：“銀”影之下的一束亮光 | 老梁說(shuō)藥

2021-10-29 14:06:44
阿普米司特（apremilast）最初由新基（Celgene）公司研發(fā)。2019年 11 月 20 日百時(shí)美施貴寶完成對(duì)新基的并購(gòu)，次日（11 月 21 日）安進(jìn)公司即宣布成功完成對(duì)阿普米司特的全球權(quán)益的收購(gòu)。之后阿普米司特?cái)U(kuò)展適應(yīng)癥的獲批和市場(chǎng)表現(xiàn)印證了安進(jìn)的獨(dú)到眼光——這款口服小分子藥物是目前唯一用于中度-重度斑塊狀銀屑病（plaque psoriasis）和銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis）的小分子創(chuàng)新藥物。

目前，阿普米司特已在50 多個(gè)國(guó)家和市場(chǎng)獲批，包括美國(guó)、歐盟、日本和中國(guó)大陸。作為一款臨床急需境外新藥，阿普米司特曾被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)管局藥品審評(píng)中心納入優(yōu)先審評(píng)，其差異化治療給全球的銀屑病患者的臨床治療需求帶來(lái)了更優(yōu)的新選擇。2021年8月17日，安進(jìn)宣布，歐泰樂(lè)?（英文名：Otezla?；通用名：阿普米司特，apremilast）在中國(guó)獲批，用于治療符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成人患者。


達(dá)拉·托雷斯（Dara Torres）是世界泳壇的一個(gè)傳奇，她5次參加奧運(yùn)會(huì)，總共拿下了12枚獎(jiǎng)牌。


她也是一名銀屑病患者。1992年參加巴塞羅那奧運(yùn)會(huì)訓(xùn)練時(shí)，托雷斯穿著泳衣，身上的紅斑暴露在外，周圍的人都在看她，讓她感覺(jué)很不舒服。雖然并沒(méi)有人直接問(wèn)她是怎么回事，但她估計(jì)他們可能非常擔(dān)心會(huì)被傳染。


托雷斯曾經(jīng)一度想徹底放棄她從小熱愛(ài)的游泳運(yùn)動(dòng)，不再參加奧運(yùn)會(huì)了，但她的皮膚科醫(yī)生鼓勵(lì)她說(shuō)：“嘿，你去吧，你應(yīng)該展現(xiàn)自己。世界上每個(gè)人的身體都有各種問(wèn)題，你不應(yīng)該因此而被歧視。”她在成為美國(guó)國(guó)家銀屑病基金會(huì)（National Psoriasis Foundation）大使時(shí)，拍攝了一段公益視頻，公開(kāi)了她的病情：“沒(méi)有什么能阻止我訓(xùn)練和比賽，銀屑病也不能…… 這（指銀屑?。┦且环N嚴(yán)重的疾病……但它不會(huì)傳染?！?/span>
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美國(guó)游泳運(yùn)動(dòng)員達(dá)拉·托雷斯   圖片|視覺(jué)中國(guó)


2008年，41歲體育高齡、產(chǎn)后剛滿16個(gè)月的托雷斯重返泳壇，在北京奧運(yùn)會(huì)上參加了3項(xiàng)短距離游泳比賽，均獲得銀牌，成為奧運(yùn)史上年齡最大的游泳獎(jiǎng)牌獲得者。她充分展示了銀屑病患者勇敢面對(duì)疾病的精神面貌，獲得世人的稱贊。

古老的疾病


銀屑病亦稱“干癬”或“牛皮癬”，其主要癥狀是出現(xiàn)干燥、片狀的皮膚斑塊，然后以淺色鱗屑的形式剝落，故稱“銀屑病”。[1] 這種慢性皮膚疾病由來(lái)已久，明確的文字描述都可以追溯到公元前 400 年左右。

根據(jù)銀屑病基金會(huì)的說(shuō)法，其實(shí)早在公元前2000多年，古埃及人就已經(jīng)記錄了多種（應(yīng)該包括銀屑病在內(nèi)的）各種皮膚病的治療方法，包括涂抹貓和狗的糞便、鵝油、混合海鹽的洋蔥和尿液，等等。公元前400年前后，古希臘 “醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底將干燥、片狀的皮膚斑塊等癥狀描述為“l(fā)opoi（意思是表皮）”，寫進(jìn)了醫(yī)書，才有了正式的文字記載。

限于當(dāng)時(shí)的認(rèn)知，希波克拉底的描述沒(méi)有細(xì)分不同的皮膚病，把牛皮癬和包括麻風(fēng)病在內(nèi)的幾種病混為一談。直到公元前100年前后，著名的希臘醫(yī)生蓋倫（Galen） 首先使用“psora”一詞來(lái)定義這種會(huì)產(chǎn)生鱗屑的皮膚病，認(rèn)為它涉及眼瞼、眼角和陰囊等處發(fā)癢的鱗屑。我們現(xiàn)在知道了銀屑病可以發(fā)生在身體任何部位的皮膚，而蓋倫醫(yī)生注意到的這些區(qū)域很可能是當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的病變最常見(jiàn)的地方。

但是在接下來(lái)的漫長(zhǎng)時(shí)光里，銀屑病和麻風(fēng)病還是繼續(xù)被混淆。因?yàn)槁轱L(fēng)病是高度傳染性的，患者需要通過(guò)隔離來(lái)防止擴(kuò)散，長(zhǎng)期以來(lái)一直遭遇嚴(yán)重的社會(huì)歧視。雖然銀屑病并不是傳染病，但因?yàn)樵S多銀屑病患者被誤診為麻風(fēng)病，所以接受了相同類型的“治療”，當(dāng)然也包括社會(huì)孤立、宗教迫害等不公的待遇。在1300年代，甚至還發(fā)生過(guò)將銀屑病（亦或麻風(fēng)?。┗颊咧糜诨鹦讨戏贌幩赖葢K無(wú)人道的惡性事件。

1809 年，英國(guó)醫(yī)生羅伯特·威蘭（Robert Willan，1757~1812）率先創(chuàng)立的“皮膚科（Dermatology）”作為醫(yī)學(xué)的一個(gè)專門學(xué)科，成為人類歷史上第一位皮膚病?？漆t(yī)生（Dermatologist），是當(dāng)之無(wú)愧的“皮膚病學(xué)之父”。威蘭也是第一位對(duì)銀屑病病變進(jìn)行明確描述的醫(yī)生，他還對(duì)不同類型的銀屑病進(jìn)行了圖示，包括紅色點(diǎn)滴狀斑塊等，對(duì)之后的銀屑病診斷起到了巨大的作用。

1818 年，有“法國(guó)皮膚病學(xué)之父”美譽(yù)的著名皮膚科醫(yī)生讓·路易斯·阿里伯特（Jean-Louis-Marc Alibert ，1768~1837）的研究結(jié)果把看似風(fēng)馬牛不相及的銀屑?。ㄆつw?。┡c一種關(guān)節(jié)炎（骨科疾?。┞?lián)系了起來(lái)，被后人定義為“銀屑病關(guān)節(jié)炎”。

1841年，奧地利皮膚病學(xué)家斐迪南·馮·赫布拉（Ferdinand Von Hebra）創(chuàng)立了新維也納皮膚病學(xué)院（New Vienna School of Dermatology），為現(xiàn)代皮膚病學(xué)的研究和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。赫布拉將現(xiàn)代研究方法應(yīng)用于皮膚病學(xué)研究，他的研究成果使得醫(yī)學(xué)界對(duì)該學(xué)科產(chǎn)生了廣泛的興趣。他首先確認(rèn)銀屑病與麻風(fēng)病是完全不同的疾病，還因從銀屑病的描述中去除“麻風(fēng)”一詞而聞名醫(yī)學(xué)界，最終將這兩種疾病徹底分開(kāi)。

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奧地利皮膚病學(xué)家斐迪南·馮·赫布拉

毫不夸張地講，現(xiàn)代皮膚病學(xué)就是伴隨著我們對(duì)銀屑病的研究而發(fā)展起來(lái)的。

研究前赴后繼


雖然說(shuō)人類認(rèn)識(shí)銀屑病已經(jīng)有很長(zhǎng)的歷史了，但是對(duì)銀屑病的起因卻所知甚少，所以其治療也沒(méi)有突破，長(zhǎng)期留在“試錯(cuò)”的階段。

古埃及人用過(guò)的鵝油除了油潤(rùn)皮膚，當(dāng)然是不會(huì)有其它作用的。其后的幾千年里，世界各地的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)嘗試了許多種動(dòng)物和植物來(lái)源的外用膏藥，結(jié)果也都差不太多。在近代，煤焦油一度成為很常見(jiàn)的銀屑病外用藥治療方法，后來(lái)又從中發(fā)展出了將煤焦油與早期形式的紫外線光療相結(jié)合的格克曼（William Goeckerman，1884~1954）療法，并一直沿用至今。因?yàn)楣庹湛梢詼p緩受影響皮膚細(xì)胞的生長(zhǎng)，但是除了暫時(shí)性的緩解之外，一直也沒(méi)有實(shí)錘的證據(jù)支持這些常規(guī)局部療法或光療對(duì)銀屑病有切實(shí)的有效性。

1950 年代，皮膚科醫(yī)生終于取得了突破性的進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)外用的皮質(zhì)類固醇軟膏（topical corticosteroids）有助于緩解銀屑病的癥狀，使之逐漸成為銀屑病的一種主要治療方法。用皮質(zhì)類固醇軟膏治療銀屑病雖然有效果，但是與其它大多數(shù)激素類藥物一樣，也存在著嚴(yán)重的副作用，只能起到短期的緩解，并不能治愈。但是這種方法的成功為研究銀屑病的致病機(jī)理提供了一個(gè)重要的新思路。類固醇藥物的抗炎癥作用是已知的，如果局部抗炎能緩解銀屑病的癥狀，那么銀屑病好像應(yīng)該與炎癥相關(guān)。如果真的如此，那么前面提到的“銀屑病關(guān)節(jié)炎”就很容易解釋了，因?yàn)殛P(guān)節(jié)炎也是炎癥性疾病。

于是，醫(yī)學(xué)前沿的專家們開(kāi)始研究銀屑病與炎癥的關(guān)系，其中最重要的發(fā)現(xiàn)來(lái)自于英國(guó)醫(yī)學(xué)家約翰·莫爾（John M. Moll）和維納·賴特（Verna Wright，風(fēng)濕病學(xué)家）的研究。1973年，他們聯(lián)合發(fā)表了一篇名為“銀屑病關(guān)節(jié)炎”的論文，其中詳細(xì)介紹了他們對(duì)該病的研究結(jié)果，此后被業(yè)界同行引用了數(shù)千次。這篇論文是銀屑病研究歷史上的一個(gè)重要里程碑，因?yàn)樗唧w描述了銀屑病關(guān)節(jié)炎的特征和獨(dú)特性，確立了銀屑病與炎癥的密切聯(lián)系，還將它與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎區(qū)分開(kāi)來(lái)。

隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，銀屑病學(xué)的研究也不再局限于皮膚的表層，而是深入到了人體免疫系統(tǒng)，因?yàn)檠装Y正是免疫系統(tǒng)對(duì)外界刺激（可以是感染，也可以是創(chuàng)傷等等）的保護(hù)性過(guò)激反應(yīng)。

所以過(guò)了千禧年之后，銀屑病機(jī)理與治療的研究也就聚焦到了炎癥因子上。

炎癥因子


日常生活中，我們經(jīng)常會(huì)聽(tīng)到“發(fā)炎”這個(gè)詞，在絕大多數(shù)情況下，“發(fā)炎”所描述的情況是感染及其并發(fā)的炎癥這兩個(gè)組成部分，但是感染（infection）和炎癥（inflammation）是有本質(zhì)區(qū)別的。感染是描述微生物（細(xì)菌、病毒、真菌等）入侵的作用，而炎癥則是描述身體的免疫反應(yīng)。但由于感染會(huì)不可避免地引起炎癥，比如新冠病毒的入侵會(huì)引起肺炎，大家習(xí)慣上就用“發(fā)炎”來(lái)形容。

除了感染會(huì)引起炎癥之外，許多其它的因素也會(huì)引起炎癥。這時(shí)免疫細(xì)胞就會(huì)釋放一些信號(hào)分子，亦稱細(xì)胞因子（cytokine），起到加強(qiáng)炎癥反應(yīng)作用。炎性細(xì)胞因子（inflammatory cytokine）或促炎細(xì)胞因子（proinflammatory cytokine）包括各種白介素（Interleukin，縮寫IL），如IL-1、IL-12 和 IL-18，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ （IFN-γ ）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞（macrophages）、集落刺激因子 (GM-CSF) 等。這些炎癥因子在介導(dǎo)先天固有免疫反應(yīng)（innate immune responses）中起著非常重要的作用。

既然有促炎因子，那么也就有抗炎因子，它們?cè)诳寡渍{(diào)節(jié)回路中發(fā)揮作用，是消炎和鎮(zhèn)痛的一種可能的治療方法。促炎與抗炎兩者之間的平衡是維持健康所必需的。炎癥因子的過(guò)度和長(zhǎng)期產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致炎癥性疾病，有許多種不同的表現(xiàn)形式，例如動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥等等，當(dāng)然也包括銀屑病及其相關(guān)的病癥。最新研究成果還顯示，炎癥因子的失調(diào)很有可能跟抑郁癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)的疾病有關(guān)。

治療炎癥性疾病就要想辦法降低炎性細(xì)胞因子或抑制其調(diào)控回路。

在21世紀(jì)初期，生物療法取得了突破，首先被引入用于治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。這種方法通過(guò)阻斷特定免疫細(xì)胞以及免疫系統(tǒng)中的某些蛋白質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的作用，從而發(fā)揮療效。與之前的治療不同，生物療法是通過(guò)注射或靜脈輸注給藥的全身性藥物，這是銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎治療的一個(gè)巨大的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。一些醫(yī)生看到的不僅僅是癥狀的改善，他們甚至開(kāi)始看到銀屑病患者癥狀完全清除。

與此同時(shí)，小分子靶向藥物的研發(fā)也非常活躍，其中一個(gè)被稱為PDE4的靶點(diǎn)引起了多方面的密切關(guān)注。

PDE4的全稱是環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（cyclic nucleotide phosphodiesterase 4），有多個(gè)不同的亞型，比如PDE4A、PDE4B等等。PDE4 酶家族是免疫細(xì)胞中最普遍的磷酸二酯酶，它們主要負(fù)責(zé)水解免疫細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，縮寫 cAMP）。環(huán)磷酸腺苷cAMP是非常重要的細(xì)胞調(diào)節(jié)的第二信使，而PDE4則是通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷的細(xì)胞濃度在免疫細(xì)胞的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。因此，制藥界對(duì)選擇性 PDE4 抑制劑開(kāi)發(fā)產(chǎn)生了極大的興趣，希望研發(fā)出能治療免疫性疾病的創(chuàng)新藥。

可能與PDE4的調(diào)節(jié)回路相關(guān)的疾病很多，早期的聚焦主要在中樞神經(jīng)方面的適應(yīng)癥。通過(guò)動(dòng)物疾病模型試驗(yàn)，我們已知 PDE4 抑制劑具有改善長(zhǎng)期記憶、促進(jìn)覺(jué)醒、神經(jīng)保護(hù)等作用，所以PDE4 抑制劑被嘗試用于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如重度抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森病、阿爾茲海默病、多發(fā)性硬化癥、注意力缺陷多動(dòng)癥障礙、亨廷頓病、中風(fēng)、自閉癥等。另外一大類適應(yīng)癥就是炎癥性疾病，如慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎。

新的篇章


咯利普蘭（rolipram）是一個(gè)很有代表性的早期 PDE4 抑制劑，由先靈葆雅公司（Schering Plough，2009年被默沙東并購(gòu)）在 20世紀(jì)90年代初期發(fā)現(xiàn)并著手開(kāi)發(fā)。當(dāng)時(shí)的首選適應(yīng)癥為抑郁癥，但是在臨床試驗(yàn)中，咯利普蘭的給藥劑量受到胃腸道副作用的限制，不能以足夠高的劑量取得療效而被迫中止。

后來(lái)，咯利普蘭成了好幾家制藥公司開(kāi)發(fā)PDE4抑制劑藥物的原型分子，許多臨床前的概念驗(yàn)證都是用這個(gè)分子來(lái)完成的，其中的一家公司就是新基制藥。當(dāng)時(shí)新基的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)認(rèn)為靶向抑制 PDE4 可以抑制某些促炎因子的產(chǎn)生，同時(shí)增加抗炎因子的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致免疫細(xì)胞在皮膚和關(guān)節(jié)等部位的浸潤(rùn)減少，從而緩解銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病。

開(kāi)發(fā)PDE4抑制劑，主要的難點(diǎn)在于選擇性，除了幾個(gè)亞型之間的選擇性，還有不同PDE酶家族之間的選擇性。前面說(shuō)了，磷酸二酯酶是一個(gè)大家族，PDE4只是其中的一族，如何讓小分子抑制劑做到對(duì)于PDE4的高選擇性是很有挑戰(zhàn)性的。

在PDE4家族內(nèi)部至少有A、B、C和D四個(gè)亞型。這四個(gè)亞型的相似程度更高，但卻又有不同的功能，目前的研究也不是十分透徹。通過(guò)培育PDE4A基因敲除的小鼠（該小鼠體內(nèi)完全沒(méi)有PDE4A），研究人員發(fā)現(xiàn) PDE4A很可能在調(diào)節(jié)焦慮和情緒記憶中發(fā)揮作用；PDE4B的活性改變則被認(rèn)為與精神分裂癥和雙相情感障礙有關(guān)。它很有可能參與調(diào)節(jié)認(rèn)知，因?yàn)?PDE4B 活性的降低可以改善小鼠模型的記憶力和長(zhǎng)期可塑性；PDE4C很少存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而主要在外周（中樞神經(jīng)之外）表達(dá)，因此很可能與銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病相關(guān)；PDE4D 相當(dāng)復(fù)雜，至少有 9 種不同的異構(gòu)體，有跡象表明這個(gè)亞型似乎與 PDE4 抑制劑的催吐和抗抑郁作用有關(guān)，而其中一個(gè)異構(gòu)體PDE4D7 的表達(dá)被提議作為檢測(cè)前列腺癌的生物標(biāo)記物，復(fù)雜程度可見(jiàn)一斑。這也顯示了為什么早期的PDE4抑制劑項(xiàng)目都是針對(duì)改善認(rèn)知和減緩抑郁的，但是都還沒(méi)有取得成功。

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PDE4靶點(diǎn)四個(gè)亞型的研究


新基公司開(kāi)發(fā)的小分子PDE4抑制劑阿普米司特能抑制來(lái)自所有四個(gè)亞家族（A1A、B1、B2、C1 和 D2）的 PDE4 亞型，但是抑制活性有一定的差異化（IC50 值在10~100 nM的范圍內(nèi)）。很重要的是，阿普米司特對(duì)PDE4家族以外的其他PDE、激酶、酶或受體都沒(méi)有明顯的抑制，是選擇性很高的PDE4抑制劑。[2]

新基的研究人員以實(shí)驗(yàn)用貂為動(dòng)物疾病模型，在其肺中性粒細(xì)胞中測(cè)試了阿普米司特對(duì)先天固有免疫的影響，同時(shí)監(jiān)測(cè)已知的PDE4 抑制劑可能引起的胃腸道副作用（惡心和嘔吐）?？傮w而言，阿普米司特的藥理作用與靶向 PDE4 抑制劑的藥理作用一致，對(duì)先天免疫反應(yīng)具有選擇性作用，與其胃腸道副作用相比具有寬泛的治療指數(shù)（用于衡量藥物療效與安全性的一個(gè)比值）。這些臨床前的藥理學(xué)和耐受性實(shí)驗(yàn)結(jié)果為阿普米司特的臨床研究提供了有力的支持。

臨床療效


銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、免疫介導(dǎo)的多系統(tǒng)疾患。中至重度銀屑病可降低生活質(zhì)量甚至致殘，傳統(tǒng)藥物（甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢素及其他藥物）有效性有限且存在多種可能的副作用。

阿普米司特已在全球的臨床研究中被證明具有治療效果并且耐受性良好，為口服途徑給藥，具有全新的作用靶點(diǎn)，其中最主要的是兩項(xiàng)大型臨床研究ESTEEM1與ESTEEM2，都顯示了積極數(shù)據(jù)。這兩項(xiàng)臨床研究均為國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的嚴(yán)格臨床試驗(yàn)，共納入1255例銀屑病患者，按2:1比例隨機(jī)分為兩組分別接受阿普米司特與安慰劑治療至16周，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5年。[3, 4]

臨床研究結(jié)果充分證實(shí)，阿普米司特治療銀屑病可顯著改善整體和特殊部位皮損，并迅速有效改善患者生活質(zhì)量（見(jiàn)下圖）。[3, 4, 5]兩項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究ESTEEM 1＆2表明，阿普米司特治療中重度斑塊狀銀屑病患者16周時(shí)，達(dá)到PASI（銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)）75和PASI 50的患者比例分別為33.1％[3]和55.5％[4]，顯著優(yōu)于安慰劑；同時(shí)，阿普米司特顯著改善患者指甲、頭皮和掌跖等難治部位病變[4] 。 

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PASI：銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)；ScPGA：頭皮醫(yī)生整體評(píng)分；NAPSI：甲銀屑病嚴(yán)重性指數(shù)；DLQI：皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)；VAS：視覺(jué)模擬評(píng)分

正如前文所述，促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡是維持健康所必需的。阿普米司特可以降低多種促炎因子的表達(dá)，同時(shí)提高某些抗炎因子表達(dá)，從而有效調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，治療和控制銀屑病。阿普米司特的成功除了有效調(diào)節(jié)了促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡外，還有一個(gè)很重要的因素，那就是作為小分子口服藥物在療效、安全和依從性方面的重要突破。

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阿普米司特的作用機(jī)制


根據(jù)《美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的跨國(guó)研究報(bào)告，有高達(dá)57%銀屑病患者在使用傳統(tǒng)口服治療時(shí)因?yàn)樗幬锇踩浴⒛褪苄曰蛴行詥?wèn)題而停止治療；而使用注射的生物制劑的患者也有45%停止治療，依從性不高。[6]

上文提到的ESTEEM 1&2臨床研究的三年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，阿普米司特治療銀屑病安全性良好，未出現(xiàn)肝腎毒性與骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，未出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)；常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括腹瀉與惡心等，大部分是輕中度，且多可于1個(gè)月內(nèi)緩解。 [7]

《歐洲尋常型銀屑病系統(tǒng)治療指南（2020年）》等權(quán)威指南均指出，使用阿普米司特治療銀屑病期間，患者無(wú)需進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)[8]，用藥更為方便，大大提高了患者服藥的依從性。

除了治療銀屑病，阿普米司特對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎、白塞?。˙ehcet syndrome，一種全身性免疫系統(tǒng)疾病，屬于血管炎癥的一種）導(dǎo)致的口腔潰瘍等疾病也有較好的治療效果。銀屑病關(guān)節(jié)炎是一種致殘性慢性疾病，癥狀表現(xiàn)在身體多個(gè)關(guān)節(jié)部位。白塞病也是一種很難治療的、罕見(jiàn)的慢性多系統(tǒng)炎癥性疾病。目前阿普米司特已在全球50多個(gè)國(guó)家和市場(chǎng)獲批，其在美國(guó)獲批的適應(yīng)癥包括用于治療成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、用于治療符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成人患者、以及用于治療與白塞病相關(guān)的成人口腔潰瘍患者。[9]

與之前針對(duì)表皮斑塊等癥狀為目標(biāo)的治療方法不同，阿普米司特作用于全新的作用靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)的炎癥信號(hào)通路，讓銀屑病患者獲益，大大提高了他們的生活質(zhì)量。

走出“銀”影


盡管銀屑病在全球范圍內(nèi)影響了大約 1.25 億人，但是公眾的關(guān)注度卻不高，很少有患者愿意公開(kāi)自己的病情，他們或多或少地存在羞恥感。

銀屑病大多發(fā)生于軀干與四肢，對(duì)外觀的影響比較明顯，經(jīng)常在公共場(chǎng)所受到孤立和歧視等不公的待遇。這很大程度上是由于公眾對(duì)疾病的誤解，不少人認(rèn)為銀屑病是會(huì)傳染的。

還有部分銀屑病患者在一些特殊部位受累，包括頭皮、肛門、生殖器、掌跖、指甲等處，除了影響外觀之外，對(duì)生活質(zhì)量的影響也很嚴(yán)重。以頭皮銀屑病為例，超過(guò)50%銀屑病患者可能在頭皮部位出現(xiàn)皮損，與某些傳染性的頭皮疾病很類似，所以不少銀屑病患者終年與長(zhǎng)袖、長(zhǎng)褲及帽子為伍，羞于以真相見(jiàn)人。

2020年5月，南京一位年僅30歲的男性銀屑病患者墜樓自殺，引發(fā)了眾人的深思。一項(xiàng)中國(guó)銀屑病疾病負(fù)擔(dān)和生存質(zhì)量調(diào)研報(bào)告顯示，過(guò)去一年中，89% 的患者表示有精神壓力；78% 的患者曾遭受過(guò)歧視的經(jīng)歷；更令人觸目驚心的是，有 34% 的患者因患銀屑病而有自殺念頭，其中5% 的患者過(guò)去一年曾實(shí)施過(guò)自殺行為。[10]

10月29日是世界銀屑病日，這個(gè)疾病日的設(shè)立是為了提高人們對(duì)銀屑病及其患者的正確認(rèn)識(shí)，給予銀屑病患者應(yīng)有的重視和尊重，同時(shí)鼓勵(lì)和支持銀屑病的研究和治療。我們希望能在不久的將來(lái)，有更多的有效藥物可以治療這個(gè)疾病，讓所有的銀屑病患者從“銀”影里走出來(lái)，跟大家一起，在陽(yáng)光下愉快健康地生活。

2021年10月于新澤西


注釋

[1] 銀屑?。╬soriasis），俗稱“乾癬”，又稱“白疕”或“牛皮癬”；銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis, 縮寫PsA)，是一種與銀屑病有關(guān)的炎癥性肌肉骨骼疾病。

[2] Schafer, P., Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, Biochemical Pharmacology, 2012, 83(12), 1583-1590.

[3] Papp K, Reich K, Leonardi C. L, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM]1). J Am Acad Dermatology, 2015, 73(1), 37-49.

[4] Paul C, Cather J, Gooderham M, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis over 52 weeks: a phase III randomized controlled trial (ESTEEM2). Brit J Dermatology, 2015, 173(6), 1387-1399.

[5] Rich P, Gooderham M, Bachelez, Herve, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with difficult-to-treat nail and scalp psoriasis: Results of 2 phase III randomized, controlled trials (ESTEEM 1and ESTEEM 2). J Am Acad Dermatology, 2015, 134.

[6] Lebwohl, M. G., Bachelez, H., Barker, J., Girolomoni, G., Kavanaugh, A., Langley, R. G., & van de Kerkhof, P. C, Patient perspectives in the management of psoriasis: results from the population-based Multinational Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis Survey, J Am Acad Dermatology, 2014, 70(5), 871-881.

[7] Crowley J,Tha?i D,Joly P,et al.Long-term safety and tolerability of apremilast in patients with psoriasis:Pooled safety analysis for≥156 weeks from 2 phase 3,randomized,controlled trials(ESTEEM 1 and 2).J Am Acad Dermatol.2017 Aug;77(2):310-317.e1.doi:10.1016/j.jaad.2017.01.052.Epub 2017 Apr 14.

[8] Nast A, Smith C, Spuls, P. I, et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of Psoriasis vulgaris - Part 1: treatment and monitoring recommendations. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2020, 34(11), 2461-2498.

[9] 阿普米司特尚未在中國(guó)獲批用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎和與白塞病相關(guān)的口腔潰瘍治療。

[10] http://health.people.com.cn/n1/2018/1030/c14739-30370519.html


作者簡(jiǎn)介


貴柏曾在默沙東新藥研究院工作多年，潛心鉆研藥物化學(xué)，頗有建樹(shù)。幾年前回國(guó)加入藥明康德，從事業(yè)務(wù)開(kāi)發(fā)、項(xiàng)目管理和駐美運(yùn)營(yíng)。梁博士是《新藥的故事》一書的作者。他以長(zhǎng)期的積累、獨(dú)特的視角和生動(dòng)的文字，通過(guò)《老梁說(shuō)藥》欄目講述新藥研發(fā)“背后的故事”，令人耳目一新，腦洞大開(kāi)。梁貴柏博士目前是偕怡制藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家，歡迎讀者通過(guò)郵箱gbliang55@hotmail.com與梁博士聯(lián)系。