MRD（微小殘留?。┦侵笎盒阅[瘤經(jīng)過治療后體內(nèi)殘留的微量腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。準(zhǔn)確的MRD檢測是對患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)，可預(yù)測臨床結(jié)果并對患者的危險程度進(jìn)行分層，指導(dǎo)治療決策，早期預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)，確定骨髓或干細(xì)胞移植最佳時間。
近兩年，MRD檢測賽道熱度攀升，尤其是在血液瘤MRD賽道上，目前已有產(chǎn)品獲批。2018年，Adaptive Biotechnologies的ClonoSEQ獲FDA批準(zhǔn)，用于血液瘤MRD檢測。2021年3月，泛因醫(yī)學(xué)研發(fā)的血液腫瘤MRD檢測產(chǎn)品NEO-MRD獲得了歐盟CE準(zhǔn)入資質(zhì)。
與血液瘤MRD檢測相比，實(shí)體腫瘤MRD檢測處于發(fā)展更早期階段，在商業(yè)化上稍慢一步。但實(shí)際上，實(shí)體腫瘤患者較血液瘤患者基數(shù)更多，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，全球前十大高發(fā)癌種均為實(shí)體瘤，累計(jì)患者多達(dá)1216萬。故此，實(shí)體瘤患者對MRD檢測產(chǎn)品的需求自然更大。用長遠(yuǎn)的目光來看，實(shí)體瘤MRD檢測市場空間更加廣闊。
海內(nèi)外實(shí)體瘤MRD研發(fā)差距不大
機(jī)會已涌現(xiàn)
實(shí)體瘤MRD檢測起步較晚，但實(shí)體瘤MRD檢測的臨床價值并不亞于血液瘤。已有研究證明，MRD檢測用于肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤的臨床治療方案評估、預(yù)后監(jiān)測是可行的。
2021年11月，《Nature》子刊《Nature Communications》發(fā)表了一項(xiàng)ctDNA-MRD研究結(jié)果，結(jié)果顯示非小細(xì)胞肺癌術(shù)后ctDNA-MRD分析不僅具有預(yù)測復(fù)發(fā)的預(yù)后性功能（較影像學(xué)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)中位提前了88天），還具有預(yù)測性功能，可預(yù)測輔助化療的獲益情況（陽性患者可獲益于輔助治療，陰性患者沒有獲益），表明ctDNA-MRD的檢測可更好地預(yù)測疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，并幫助指導(dǎo)輔助化療決策。Guardant Health是實(shí)體瘤MRD檢測賽道上的代表企業(yè)，已經(jīng)有力驗(yàn)證了實(shí)體瘤MRD檢測的臨床意義，在研發(fā)和商業(yè)化上，也對國內(nèi)企業(yè)有參考作用。2021年2月，Guardant Health正式推出對結(jié)腸癌術(shù)后患者進(jìn)行長期復(fù)發(fā)監(jiān)控的實(shí)體瘤MRD檢測產(chǎn)品Guardant Reveal，并在兩個月后獲得了紐約州衛(wèi)生部臨床實(shí)驗(yàn)室評估項(xiàng)目的許可。Guardant Reveal利用ctDNA突變和ctDNA甲基化進(jìn)行MRD檢測，采取的是tumor agnostic檢測路徑，通過血液檢測固定panel。早前，Guardant Health在一項(xiàng)針對結(jié)直腸癌患者的回顧性研究中，對手術(shù)切除后的患者立即采集了血液樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)48%患者存在癌癥復(fù)發(fā)跡象，所有檢測到殘留病變的癌癥患者均在18個月內(nèi)復(fù)發(fā)，且無假陽性，這種檢測手段結(jié)合差異化治療手段，有望提高患者無進(jìn)展生存期。2021年4月，《Clinical Cancer Research》公開了Guardant Reveal的研究數(shù)據(jù)：其MRD產(chǎn)品靈敏度達(dá)到91%，特異性達(dá)100%。Guardant Health走在全球?qū)嶓w瘤MRD前列，不過，在實(shí)體瘤MRD檢測賽道，海外與國內(nèi)的差距并不大。目前國內(nèi)布局實(shí)體瘤MRD檢測的企業(yè)眾多，包括華大基因、泛生子、燃石醫(yī)學(xué)、世和基因、吉因加、桐樹基因、至本醫(yī)療、思路迪、臻和科技等，不過尚未有產(chǎn)品獲批，國內(nèi)實(shí)體瘤MRD檢測賽道機(jī)會正在涌現(xiàn)。個性化定制結(jié)合固定panel
提高實(shí)體瘤MRD檢測臨床可及性
業(yè)內(nèi)對于實(shí)體瘤MRD檢測的技術(shù)種類和檢測維度已初步形成共識。技術(shù)種類上，NGS在效率、準(zhǔn)確性、靈敏度上優(yōu)于流式細(xì)胞術(shù)，多個指南均推薦NGS作為MRD檢測方法。檢測維度上，單獨(dú)依靠ctDNA突變靈敏度有限，整合ctDNA甲基化和突變廣受認(rèn)可。
而在檢測路徑上，業(yè)內(nèi)的看法不一，各家企業(yè)的布局也各不相同。例如，Guardant Health開發(fā)的是固定panel MRD檢測方案，美國另一家實(shí)體瘤MRD檢測領(lǐng)先企業(yè)Natera則布局的是個性化定制MRD檢測方案實(shí)體瘤MRD檢測的商業(yè)前景毋庸置疑，但也存在著更高的技術(shù)壁壘，對靈敏度、成本、檢測速度、操作便捷度都有高要求。例如，每個實(shí)體瘤患者個體中僅攜帶非常少量相同的基因突變，意味著panel設(shè)計(jì)的難度大于血液腫瘤。早期實(shí)體瘤釋放到外周血的ctDNA含量非常少，低至萬分之一水平，需要極高靈敏度。實(shí)體瘤MRD檢測因此誕生了tumor-informed （基于腫瘤組織測序）的ctDNA個性化定制方案，和tumor agnostic（基于血漿檢測）的固定panel這兩大檢測路徑，目前兩大路徑均處于探索階段。固定panel MRD檢測選擇高頻基因構(gòu)成小panel。使用固定panel滿足所有的實(shí)體瘤MRD檢測需求，是最理想的狀態(tài)。但現(xiàn)實(shí)情況是，癌癥存在異質(zhì)性，不同癌種釋放的ctDNA不同，變異類型不同，固定panel檢測可驗(yàn)證突變少，難以全面覆蓋所有癌癥患者。個性化定制MRD檢測通過腫瘤組織進(jìn)行全外顯子檢測，形成每個患者的個性化基因變異圖譜，并將其納入MRD檢測，定制化引物在cfDNA進(jìn)行多突變平行檢測，是目前最準(zhǔn)確的實(shí)體瘤MRD檢測路徑。但個性化定制檢測方案成本高，檢測流程長，依賴腫瘤組織。想要對個性化定制檢測方案進(jìn)行大幅技術(shù)優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)顛覆性創(chuàng)新還較為遙遠(yuǎn)。泛生子首席醫(yī)療官胡云富認(rèn)為，在當(dāng)下，結(jié)合個性化定制檢測和固定panel，先利用固定panel MRD檢測絕大部分患者，對于少部分固定panel無法覆蓋的患者，進(jìn)行個性化定制MRD檢測，進(jìn)行優(yōu)勢互補(bǔ)，是更加可及的解決方案。總的來說，企業(yè)在實(shí)體瘤MRD賽道上，同步布局個性化定制MRD檢測和固定panel MRD檢測是趨勢。精準(zhǔn)診斷公司與藥企合作
成為MRD檢測產(chǎn)品開發(fā)的重要模式
腫瘤NGS技術(shù)的臨床應(yīng)用潛力正在不斷擴(kuò)大，腫瘤精準(zhǔn)診斷公司正在從傳統(tǒng)的伴隨診斷向想象空間更大的早篩、MRD市場拓展。
動脈網(wǎng)注意到，泛生子在早篩和MRD賽道上均有廣泛布局。其中，在血液瘤MRD檢測賽道，泛生子與杭州艾沐蒽簽訂獨(dú)家許可協(xié)議，獲得了后者血液腫瘤MRD檢測產(chǎn)品Seq-MRD?的全球獨(dú)家許可，并以LDT形式推出了全面升級后的Seq-MRD?產(chǎn)品。近期，泛生子進(jìn)軍實(shí)體瘤MRD檢測賽道，宣布與阿斯利康全球研發(fā)中國中心（以下簡稱“阿斯利康”）簽署合作協(xié)議，共同投資合作進(jìn)行實(shí)體腫瘤MRD產(chǎn)品研發(fā)。實(shí)體瘤MRD檢測技術(shù)的研發(fā)存在兩大關(guān)鍵點(diǎn)，一是技術(shù)能力，二是樣本能力。優(yōu)異的技術(shù)能力和樣本能力相結(jié)合，是保證產(chǎn)品性能，加快研發(fā)速度的核心。此次合作項(xiàng)目以泛生子原研技術(shù)Mutation Capsule作為支持。Mutation Capsule技術(shù)可以在不影響靈敏度的情況下，對樣本進(jìn)行多達(dá)10次檢測。基于樣本可反復(fù)利用的特點(diǎn)，可加速實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，縮短研發(fā)周期。同時，Mutation Capsule技術(shù)能夠基于同一個樣本，捕獲并分析基因突變及甲基化變異信號，更有效地進(jìn)行腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測。此外，其它多種突變類型都可以在同一個文庫里做檢測，不僅針對不同類型的生物標(biāo)志物，也可針對生物標(biāo)志物的不同變異類型進(jìn)行檢測，從而提升MRD檢測的靈敏度。談到樣本能力，則是大藥企更擅長。且對于藥企而言，MRD檢測產(chǎn)品可用于實(shí)體瘤臨床治療，用于患者篩選、監(jiān)測，加速新藥研發(fā)，因此藥企也樂于投身研發(fā)MRD領(lǐng)域，與精準(zhǔn)診斷公司實(shí)現(xiàn)共贏。在全球，精準(zhǔn)診斷公司與藥企合作已成為MRD檢測產(chǎn)品開發(fā)的重要模式。Grail已與Amgen、阿斯利康和BMS三家全球制藥公司達(dá)成MRD檢測開發(fā)協(xié)議，基于血液ctDNA甲基化技術(shù)來檢測早期癌癥患者的MRD，以獲得豐富的臨床樣本數(shù)據(jù)，分?jǐn)傃邪l(fā)成本。此外，葛蘭素史克也與Adaptive Biotechnologies合作，在血液瘤臨床試驗(yàn)中使用clonoSEQ。對泛生子來說，阿斯利康擁有大量使用金標(biāo)準(zhǔn)檢測的臨床樣本，可以在長期跟蹤之后，明確知道每一個樣本患者是否復(fù)發(fā)。這樣，MRD產(chǎn)品就能基于大量的樣本數(shù)據(jù)來進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量越大，能夠?qū)ふ业酱_定出的閾值就越準(zhǔn)確。最終，一方面加速產(chǎn)品研發(fā)，一方面實(shí)現(xiàn)性能優(yōu)化。個性化定制檢測方案和固定panel應(yīng)是互補(bǔ)關(guān)系，泛生子首席醫(yī)療官胡云富透露，除個性化定制方案外，泛生子也在利用Mutation Capsule技術(shù)可支持不同變異類型共檢的獨(dú)特性，研發(fā)固定panel MRD檢測方案。行業(yè)競爭將加劇
但高質(zhì)量產(chǎn)品始終是稀缺資源
素來重視中國市場的阿斯利康此次選擇和泛生子在國內(nèi)MRD檢測這一前沿領(lǐng)域合作，表明了中國精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的廣闊前景，也向國內(nèi)實(shí)體腫瘤MRD檢測賽道釋放了積極信號。
MRD檢測和癌癥早篩一樣，都屬于新興領(lǐng)域，且都對患者長期存活率的提升和節(jié)省醫(yī)療開支有重要意義。癌癥早篩已經(jīng)成為腫瘤基因檢測領(lǐng)域黃金賽道，熱度極高，MRD檢測潛力巨大，市場的爆發(fā)只是時間問題。接下來，一方面要持續(xù)加強(qiáng)市場教育，普及MRD檢測的重要性，一方面應(yīng)推動MRD檢測產(chǎn)品加快在國內(nèi)落地，使更多癌癥幸存者獲益。隨著MRD檢測的價值和意義廣泛受到認(rèn)可，未來精準(zhǔn)診斷企業(yè)與藥企就MRD檢測產(chǎn)品進(jìn)行合作將越來越普遍。泛生子也有望與阿斯利康在實(shí)體瘤MRD賽道上加深合作。據(jù)胡云富介紹：“這一合作項(xiàng)目正處在研發(fā)階段，是雙方在實(shí)體瘤MRD檢測賽道合作的重要開端。未來，在IVD注冊和渠道上，雙方還有合作可能。”而隨著國內(nèi)MRD檢測賽道逐漸成熟，如伴隨診斷和早篩一樣，出現(xiàn)競爭白熱化現(xiàn)象同樣不可避免。但高質(zhì)量產(chǎn)品始終是市場的稀缺資源，覆蓋廣度、布局深度，以及擁有技術(shù)、臨床驗(yàn)證等綜合能力，將成為企業(yè)的制勝之道。
文章來源：動脈網(wǎng)
