在以往的經(jīng)驗(yàn)中，藥物順利完成臨床試驗(yàn)，就可以高枕無(wú)憂了。
最近，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)成功后，卻接連在海外折戟的消息則告訴我們并非如此。
12月1日，萬(wàn)春醫(yī)藥宣布收到FDA關(guān)于新藥申請(qǐng)（NDA）的完整回復(fù)函（CRL）。FDA表示已經(jīng)完成了對(duì)公司新藥普那布林申請(qǐng)的審查，不能以目前的形式批準(zhǔn)普那布林，要求進(jìn)行第二項(xiàng)注冊(cè)臨床，以獲得充分證據(jù)來(lái)支持新藥獲批。
消息一出，萬(wàn)春醫(yī)藥股價(jià)暴跌61%，市值僅剩1.93億美元。
3個(gè)月前，恒瑞醫(yī)藥才剛剛宣布13億元引進(jìn)萬(wàn)春醫(yī)藥的first-in-class新藥普那布林。果然，創(chuàng)新藥投資有風(fēng)險(xiǎn)。
不過(guò)，一切早有征兆。早在9月20日，萬(wàn)春醫(yī)藥在ESMO會(huì)議上公布普那布林三期臨床的數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)，當(dāng)天股價(jià)卻大跌33%。顯然，臨床數(shù)據(jù)不及市場(chǎng)預(yù)期。
萬(wàn)春醫(yī)藥折戟的經(jīng)歷也告訴我們，創(chuàng)新藥研發(fā)沒(méi)有投機(jī)可言。
/ 01 /
恒瑞看中的first-in-class藥物
對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，化療是一把雙刃劍，殺敵一千，自損八百。
化療中最常見(jiàn)也是令臨床醫(yī)生最頭大的副作用之一，就是白細(xì)胞減少、骨髓造血機(jī)能障礙等癥狀。
白細(xì)胞減少會(huì)導(dǎo)致，人體的抗感染能力降低，極易發(fā)生各種感染。一旦被感染，則會(huì)出現(xiàn)很高的死亡率。因此，臨床上特別重視化療期間白細(xì)胞降低的情況，常常使用“升白藥”來(lái)提升患者體內(nèi)白細(xì)胞數(shù)，以對(duì)抗化療的副作用。
普那布林則是個(gè)例外，它可以做到在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)升高白細(xì)胞。
具體來(lái)看，普那布林類(lèi)起到“免疫系統(tǒng)的點(diǎn)火劑”的作用，通過(guò)激活免疫防御蛋白鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子，加速樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟及促進(jìn)抗原呈遞，激活T細(xì)胞來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。
同時(shí)，普納布林還能和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）協(xié)作，促進(jìn)白細(xì)胞升高。
相比傳統(tǒng)的升白藥，普納布林還具有提前阻止白細(xì)胞減少、安全性更好、生產(chǎn)價(jià)格更低等優(yōu)勢(shì)。
恒瑞正是看中了普那布林的潛力，期待它能夠與自家的長(zhǎng)效G-CSF創(chuàng)新藥硫培非格司亭聯(lián)用，發(fā)揮1+1＞2的效果。
2021年8月3日，普那布林宣布在非小細(xì)胞肺癌二三線患者（2L/3L NSCLC ）的全球三期臨床研究中達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。臨床結(jié)果發(fā)布次日，萬(wàn)春醫(yī)藥的股價(jià)便凌空大漲176%。
當(dāng)時(shí)的結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽相比，普那布林聯(lián)合多西他賽在OS（總生存期）主要終點(diǎn)和多項(xiàng)次要終點(diǎn)ORR、PFS、24月生存率、36月生存率、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率，都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的差異。
對(duì)此，全球知名獨(dú)立投行的分析師Josh Schimmer表示，這個(gè)臨床數(shù)據(jù)出乎意料。他原本只是把普那布林看作為治療化療副作用的一款潛在新藥，但現(xiàn)在看來(lái)，它有潛力直接治療癌癥。這讓普那布林有機(jī)會(huì)成為年銷(xiāo)售額超過(guò)20億美金的“重磅炸彈”。
8月26日，恒瑞便宣布與萬(wàn)春達(dá)成一筆13億元的重磅交易，拿到普那布林在大中華地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。這項(xiàng)交易，也刷新了本土大型藥企與創(chuàng)新藥企的交易記錄。
但沒(méi)想到，如今這個(gè)“重磅炸彈”卻變成了一顆“雷”。
/ 02 /
FDA對(duì)“投機(jī)取巧”說(shuō)NO
12月1日，萬(wàn)春醫(yī)藥宣布收到FDA關(guān)于新藥申請(qǐng)的完整回復(fù)函，F(xiàn)DA表示已經(jīng)完成了對(duì)普那布林申請(qǐng)的審查，并確定不能以目前的形式批準(zhǔn)，要求進(jìn)行第二項(xiàng)注冊(cè)臨床，以獲得充分證據(jù)支持CIN適應(yīng)癥的獲批。
普那布林遭拒，在不少人看來(lái)卻并不意外。事實(shí)上，9月20日，萬(wàn)春醫(yī)藥在ESMO會(huì)議上公布前述三期臨床的數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)，當(dāng)天股價(jià)卻暴跌33%。
顯然，一切早有征兆。
而早在9月份，Night Market Research就曾預(yù)測(cè)FDA不會(huì)通過(guò)普那布林的新藥申請(qǐng)。主要原因有以下三點(diǎn)：
第一，普那布林臨床Ⅲ期入組的美國(guó)患者人數(shù)較少。
在與FDA的電話會(huì)議中，萬(wàn)春醫(yī)藥表示入組患者中，美國(guó)患者占20%，澳大利亞和中國(guó)患者占80%。
然而，實(shí)際情況并非如此。
萬(wàn)春醫(yī)藥在4月份提交的報(bào)告中提到，入組患者中13%來(lái)自美國(guó)和澳大利亞，87%來(lái)自中國(guó)。藥物代謝和藥物動(dòng)力可能因?yàn)槿朔N不同而出現(xiàn)區(qū)別。一款新藥想要在美國(guó)獲批上市，僅憑不到13%的美國(guó)患者讓FDA批準(zhǔn)，顯然不太可能。
第二，普那布林臨床試驗(yàn)的一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確。
萬(wàn)春醫(yī)藥在披露普那布林在NSCLC臨床3期試驗(yàn)主要終點(diǎn)時(shí)，未披露實(shí)際值與中位OS值，僅披露了平均值和對(duì)數(shù)等級(jí)OS顯著性。而中位OS值是腫瘤學(xué)試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)描述性統(tǒng)計(jì)量。
一般情況下，市場(chǎng)默認(rèn)，沒(méi)有具體數(shù)據(jù)披露，等同于數(shù)據(jù)羞于見(jiàn)人。
并且，萬(wàn)春醫(yī)藥起初并未披露藥物的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)。在腫瘤學(xué)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，經(jīng)常使用HR來(lái)估計(jì)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)的治療效果，如總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
在與FDA的電話會(huì)議上，萬(wàn)春醫(yī)藥表示HR在預(yù)期范圍內(nèi)，而在第二天公司提交給SEC的文件中，HR變?yōu)榱?.82。要知道，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO)在NSCLC試驗(yàn)中定義HR低于0.8的試驗(yàn)才具有臨床意義。換句話說(shuō)，HR為0.82意味著整體數(shù)據(jù)沒(méi)有臨床意義。
此外，在提交給SEC的文件中，萬(wàn)春醫(yī)藥刪掉了中位總生存期。
2019年，萬(wàn)春醫(yī)藥在SEC文件中稱：
“如果第二次中期分析時(shí)，中位總生存期的p值小于或等于0.012，試驗(yàn)可能會(huì)提前停止，如果p值中位總生存期在第二期中分析大于0.012，研究將繼續(xù)進(jìn)行。預(yù)計(jì)2020年將獲得 439名患者死亡事件的試驗(yàn)最終結(jié)果。如果中位總生存期的p值最終結(jié)果的總生存率小于或等于0.05，則可以聲稱該研究是成功的”
而2020年交給SEC的文件中，中位總生存期則被刪除，改為“如果最終結(jié)果的總生存期p值小于或等于0.046，則該研究可以認(rèn)為是成功的?！?/span>
這也被市場(chǎng)視為，萬(wàn)春醫(yī)藥為通過(guò)臨床試驗(yàn)所做出的討巧舉動(dòng)。
HR比ASCO定義的水平差，中位OS在臨床上不顯著。如此，也不難理解FDA為何會(huì)拒絕普那布林的臨床申請(qǐng)了。
第三點(diǎn)，普那布林入組患者不標(biāo)準(zhǔn)。
2L/3L NSCLC患者，意味著在接受一線治療失敗后，再使用二線三線治療方法的患者。2017年ASCO更新指南后，將PD-1抑制劑作為化療后進(jìn)展患者的一線和二線治療。
而在普那布林的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，僅有15%的患者接受了PD-1的治療，即僅15%的患者接受了一線或二線治療。因此，普那布林入組患者并不能代表當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)下的2L/3L NSCLC患者。
也正因此，多位專(zhuān)家對(duì)普那布林的有效性存疑。從萬(wàn)春醫(yī)藥的折戟不難看出，F(xiàn)DA對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可謂錙銖必較，想要心存僥幸通過(guò)FDA的審查，不太可能。
/ 03 /
創(chuàng)新藥挫敗啟示錄
看起來(lái)，今年的創(chuàng)新藥企日子愈發(fā)艱難。
前有康弘藥業(yè)一紙公告宣布停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨床試驗(yàn)，如今又有萬(wàn)春醫(yī)藥的普那布林新藥申請(qǐng)?jiān)饩堋?/span>
到底是創(chuàng)新藥研發(fā)變困難了，還是大家的藥物研發(fā)能力下降了？
都不是。恰恰相反，這才是創(chuàng)新藥研發(fā)的常態(tài)。創(chuàng)新藥屢屢受挫背后，意味著越來(lái)越多的創(chuàng)新藥企正在走出安全區(qū)，向人跡罕至的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)進(jìn)發(fā)。
世之奇?zhèn)?、瑰怪，非常之觀，常在于險(xiǎn)遠(yuǎn)，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)更是如此，風(fēng)險(xiǎn)的背后是常人難以探尋到的新藥機(jī)遇。
過(guò)去的路走得太快、太成功，反而讓我們忘記了，創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生才是常態(tài)。
以往，我們其實(shí)并未有太多真正意義上的創(chuàng)新藥，大部分都是跟在一個(gè)成功的靶點(diǎn)或藥物背后做fast follow，因此也未曾遇到太多的風(fēng)險(xiǎn)和失敗。
仔細(xì)想來(lái)，中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展也不過(guò)10年時(shí)間，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥沒(méi)有海外藥企那樣幾十年的積累，能夠快速?gòu)姆轮扑庈S遷到創(chuàng)新藥時(shí)代已經(jīng)是很大的進(jìn)步。
普那布林遭拒告訴我們，做創(chuàng)新藥，沒(méi)有捷徑可走，沒(méi)有投機(jī)可言。對(duì)于謀求出海的創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)更是如此，出海絕非易事。海外對(duì)于臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、臨床數(shù)據(jù)的處理等方方面面都有著更高的要求。
關(guān)鍵還是要通過(guò)腳踏實(shí)地，以臨床未滿足的需求為中心，以患者為中心，去發(fā)現(xiàn)、研究真正意義上的first in class藥物。
未來(lái)，在通往創(chuàng)新藥的道路上，轉(zhuǎn)型所帶來(lái)的陣痛還將長(zhǎng)期存在，但同時(shí)也將會(huì)有更多first in class藥物誕生，國(guó)內(nèi)一定會(huì)誕生頂尖的制藥企業(yè)，站上全球創(chuàng)新藥舞臺(tái)。
創(chuàng)新藥的風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇永遠(yuǎn)存在，腳踏實(shí)地方得始終。
文章來(lái)源：氨基財(cái)經(jīng)
