新一代心肌肌球蛋白抑制劑 aficamten 治療肥厚型心肌?。℉CM）中國一期臨床研究完成；
Aficamten 在梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）二期臨床研究 REDWOOD-HCM 中結(jié)果積極;
為評價 aficamten 在 oHCM 患者中的作用，全球三期 SEQUOIA-HCM 臨床研究將于 2022 年初啟動，箕星藥業(yè)主導(dǎo)其中的中國隊(duì)列研究。
肥厚型心肌?。℉CM）是最常見的遺傳性心血管疾病，文獻(xiàn)表明中國有超過 150 萬 HCM 患者[1,2]。HCM 可導(dǎo)致勞力性呼吸困難、疲勞、胸痛、暈厥 / 先兆暈厥和運(yùn)動能力受限[2]。與疾病相關(guān)的死亡率大多可歸因于心源性猝死、心力衰竭和栓塞性卒中。HCM 是青少年和運(yùn)動員猝死的主要原因之一，心臟性猝死常見于 10～35 歲的年輕患者，心力衰竭死亡多發(fā)生于中年患者，HCM 相關(guān)的心房顫動導(dǎo)致的卒中則以老年患者多見；總體而言，在三級醫(yī)療中心就診的 HCM 患者年死亡率為 2%～4%[2]。因此 HCM 是一種嚴(yán)重危及患者生命，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的疾病。[3]
目前指南推薦的 HCM 治療藥物主要包括 β 受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓和丙吡胺。對于那些無論靜息還是激發(fā)時 LVOT-G ≥ 50 mmHg，伴有嚴(yán)重癥狀且藥物治療無效的梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）患者還可以應(yīng)用室間隔消減治療（室間隔心肌切除術(shù)和經(jīng)皮室間隔酒精消融術(shù)），但室間隔消減治療應(yīng)在有 HCM 多學(xué)科管理專家團(tuán)隊(duì)及相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心進(jìn)行，并且由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師實(shí)施手術(shù)。總之，目前可用的治療方法還不能完全滿足 HCM 患者的治療需求。[1~3]
Aficamten 是一種由 Cytokinetics 公司（美國加州）研發(fā)的新一代心肌肌球蛋白變構(gòu)抑制劑， 可通過直接結(jié)合心肌肌球蛋白馬達(dá)結(jié)構(gòu)域和抑制肌球蛋白 ATP 酶，使馬達(dá)處于穩(wěn)定的非產(chǎn)力狀態(tài)，從而減少每個心動周期中活性肌球蛋白產(chǎn)力橫橋的數(shù)量，以降低心肌過度收縮。Aficamten 的作用機(jī)制提示其通過全面的化學(xué)優(yōu)化來改善藥物治療指數(shù)和藥代動力學(xué)特征，可能在心肌過度收縮的疾病如肥厚型心肌病的治療中有效。
[4]
箕星藥業(yè)于近日宣布順利完成 aficamten 中國一期臨床研究。該研究是一項(xiàng)在中國健康受試者中進(jìn)行的，以評價 aficamten 的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)參數(shù)的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、一期臨床研究。實(shí)際研究中，共 28 例受試者隨機(jī)分配并全部完成研究。總體展現(xiàn)了 aficamten 和安慰劑相似的良好耐受性以及與劑量成比例的藥代動力學(xué)特性，這與先前在美國健康高加索人受試者中進(jìn)行的一期臨床研究觀察到的結(jié)果相似。[4]
2020 年 7 月，箕星藥業(yè)與 Cytokinetics 公司簽訂許可合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Cytokinetics 授予箕星在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化 aficamten （之前被稱作 CK-274）的獨(dú)家許可?；怯?2020 年 9 月向國家藥品監(jiān)督管理局提交了 aficamten 片劑治療梗阻性肥厚型心肌病新藥臨床試驗(yàn)申請，并在 2020 年 12 月獲得批準(zhǔn)。隨著 aficamten 在中國一期臨床研究的成功完成，箕星將與 Cytokinetics 合作開展 SEQUOIA-HCM 臨床試驗(yàn)并主導(dǎo)中國隊(duì)列研究。SEQUOIA-HCM 是 aficamten 在 oHCM 患者中的三期臨床試驗(yàn)，由箕星開展其在中國的研究，Cytokinetics 將開展在中國之外的研究。
REDWOOD-HCM 研究是 Cytokinetics 針對有 oHCM 癥狀患者開展的二期多中心臨床研究，并為 SEQUOIA-HCM 研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。在前兩個已經(jīng)完成的研究隊(duì)列中，患者以隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲方式入組，旨在接受標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的有 oHCM 癥狀的患者中進(jìn)行劑量探索。第 3 個正在進(jìn)行的隊(duì)列以開放方式入組患者，以評估 aficamten 在包括丙吡胺的標(biāo)準(zhǔn)背景治療基礎(chǔ)上的作用。
本研究的主要目的是評估 aficamten 在有 oHCM 癥狀的患者中的安全性和耐受性。總體而言，REDWOOD-HCM 研究中 aficamten 治療耐受性良好，治療組間不良事件的發(fā)生率相似，未發(fā)生導(dǎo)致治療中斷或停藥的用藥后不良事件，也未發(fā)生被研究者歸因于 aficamten 的嚴(yán)重不良事件。
本研究的次要目的是評價 aficamten 治療 10 周后以超聲心動評估的靜息和 Valsalva 術(shù)后 LVOT-G 的濃度-效應(yīng)關(guān)系。較安慰劑組，服用 aficamten 后，Valsalva 術(shù)后平均 LVOT-G 比基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低。絕大部分服用 aficamten 的患者達(dá)到了治療目標(biāo)，定義為在第 10 周時靜息 LVOT-G ＜ 30 mmHg 且 Valsalva 術(shù)后 LVOT-G ＜ 50 mmHg （組 1 為 78.6%，組 2 為 92.9%；安慰劑組為 7.7% ）。LVOT-G 在 aficamten 開始治療 2 周內(nèi)即出現(xiàn)降低，最大降低發(fā)生在開始劑量滴定 2 至 6 周并持續(xù)至治療結(jié)束第 10 周。觀察到的 LVOT-G 降低呈現(xiàn)劑量依賴，即隨著 aficamten 劑量增加 LVOT-G 下降。
REDWOOD-HCM 隊(duì)列 1 和隊(duì)列 2 靜息 LVOT-G （圖片來源：Cytokinetics ）
REDWOOD-HCM 隊(duì)列 1 和隊(duì)列 2 Valsalva 動作后 LVOT-G （圖片來源：Cytokinetics ）
SEQUOIA-HCM 是一項(xiàng)在有 oHCM 癥狀的患者中進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對照、多中心雙盲的三期臨床研究。約 270 例合格患者將以 1:1 的比例隨機(jī)接受 aficamten 或安慰劑治療 24 周。使用超聲心動圖指導(dǎo)劑量滴定，以遞增方式給予 5、10、15 或 20 mg aficamten 或匹配劑量的安慰劑。
SEQUOIA-HCM 的研究目標(biāo)是給病人制定靈活的給藥劑量從而個性化和最大化 aficamten 的治療效應(yīng)。
SEQUOIA-HCM 研究主要目的是通過從基線至第 24 周心肺運(yùn)動試驗(yàn)（CPET）確定的最大攝氧量（pVO2）變化以評價 aficamten 的效應(yīng)。次要目的包括從基線至第 12 周和第 24 周堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷-臨床綜合評分（KCCQ-CSS）的變化，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級改善 ≥ 1 級的患者比例，Valsalva 術(shù)后左室流出道壓力階差（LVOT-G）的變化，Valsalva 術(shù)后 LVOT-G < 30 mmHg 的患者比例以及心肺運(yùn)動測試（CPET）期間總工作負(fù)荷的變化。SEQUOIA-HCM 研究預(yù)計(jì)在 2022 年初啟動。
「在中國每天有將近 100 個人死于 HCM?；谂R床前和臨床數(shù)據(jù)，我們相信aficamten能對HCM病人產(chǎn)生有意義的影響?！够撬帢I(yè)首席執(zhí)行官羅萬里（Joseph Romanelli）先生表示，「我們感謝參與一期臨床研究的醫(yī)生和健康受試者，同時我們期待在 2022 年與 Cytokinetics 合作開展全球三期 SEQUOIA-HCM 臨床研究并主導(dǎo)其中的中國隊(duì)列?！?/span>
參考文獻(xiàn)
[1]. 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會, 中華心力衰竭和心肌病雜志編輯委員會. 中國肥厚型心肌病管理指南2017. 中華心力衰竭和心肌病雜志. 2017; 1(2): 65-86.
[2]. 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南編寫組, 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南. 中華心血管病雜志. 2017;45(12): 1015-1031.
[3]. Ommen SR et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2020 Dec 22;142(25):e533-e557.
[4]. 箕星官網(wǎng)鏈接：https://www.jixingbio.com/en/pipeline/
[5]. https://ir.cytokinetics.com/static-files/064f9a43-4e59-467d-a81c-51795f0cdf44
文章來源：藥渡
