雖然近期二級市場有些動蕩，但還是要承認，一級市場的創(chuàng)新藥投資依然火爆，新藥圈的內卷是業(yè)內熱議的話題，春江水暖，有的投資人已經“投而優(yōu)則創(chuàng)”，成為了biotech的創(chuàng)始人；有的企業(yè)也“創(chuàng)而優(yōu)則投”，還沒開始賺錢就大刀闊斧的對外投資。一級市場的火爆，“炸”出了各式各樣的新技術和新模式，創(chuàng)始人的身份也更加年輕和跨界，精心雕琢的商業(yè)計劃書如雪片般飛來，一時間有點招架不住。
一種簡單的項目分類方法
為了更加快速的篩選項目，最近試著給新藥項目的投資價值做一個簡單的分類標準：A類：科學風險低、商業(yè)風險低；B類：科學風險低、商業(yè)風險高；C類：科學風險高、商業(yè)風險低；D類：科學風險高、商業(yè)風險高。當然，投資不僅僅是科學，很難有清晰的定義，對于新藥而言，科學風險主要來源于靶點和機制，商業(yè)風險則主要是市場空間和競爭對手。
A類項目是典型的低風險高收益的項目，但是A類項目稀有且時間窗口短，很快會變成B類項目，比如某些成熟靶點迭代開發(fā)占領新適應癥；B類項目最常見，不想做best in class的項目不是好me too；C類項目更多的是指新的機制和新的領域的FIC，雖然科學風險高，但可享受藍海市場，甚至成為基石藥物；D類項目除了科學風險高之外，還要格外關注商業(yè)風險，如果針對罕見病，要十分小心的論證患者付費能力；如果想利用新靶點新機制去跟傳統(tǒng)療法競爭，博取一個大市場份額，這個時候要看臨床差異化。
我們平時看到的項目多數是B、C、D類，但很多項目表面上是C類，但分析下來卻是D類。理想的項目立項應該以終為始，以臨床需求為導向，選擇競爭格局好，商業(yè)風險小的適應癥來開發(fā)，也就是A類和C類項目。不過現實卻很殘酷，A類項目如低垂的果實，很容易被哄搶而光，執(zhí)行力差的團隊眼睜睜地看著項目由A類變成B類。C類項目的創(chuàng)新性沒有問題，但容易因為對新技術的執(zhí)念而過度自信，產生對市場競爭格局的誤判，淪為D類項目。
選擇PDE4抑制劑為分析案例
上面的這些觀點聽起來有些空泛，需要找一類項目做個很好的說明，近期正好有類似的靶點走到了二次創(chuàng)新征途的終點，在科學上走完了從高風險到低風險的全周期，同時也經歷了市場的多重考驗，值得深入研究一下，這個靶點就是PDE4。
我們先來看幾條資訊：10月4日，Arcutis向美國FDA提交了PDE4抑制劑羅氟司特乳劑的新藥上市申請；9月28日，信達生物引進一款臨床二期的潛在“best-in-class”PDE4抑制劑orismilast，合作金額超2.6億美元；8月6日，安進的口服PDE4抑制劑阿普司特片正式在中國獲批，適應癥為銀屑病。
難道PDE4要老樹開新花，迎來第二春？仔細分析下來，項目方應該是重置了創(chuàng)新和市場的風險，努力在拓展低成本和差異化的邊界，想把項目從D類拉回到B類。
PDE4抑制劑開發(fā)的科學風險
PDE蛋白的介紹及功能，教科書和文獻都查得到，為了節(jié)省篇幅，就不深入講了。PDE家族有11個成員，從PDE1到PDE11，這些成員表達的位置和催化底物范圍各不相同。PDE4雖然在大部分的細胞中都有表達，但在免疫細胞中，催化cAMP水解卻主要依賴PDE4，因此比較適合開發(fā)藥物。PDE4抑制劑的功能簡單概括為一句話：通過阻止水解cAMP，增加細胞內cAMP的濃度，從而抑制免疫活動。
早在上個世紀90年代，德國的先靈開發(fā)了第一代的PDE4抑制劑洛利普蘭，用于抗抑郁的治療，結果由于其嚴重的胃腸道副作用停止了。日本明治精工株式會社開發(fā)洛利普蘭用于哮喘和COPD（慢阻肺）的治療。但是由于它會導致強烈的頭暈、頭痛和惡心、嘔吐等不良反應，使臨床應用受到限制。
第二代代表性藥物為GSK的西洛司特，多項臨床試驗顯示，長期口服西洛司特可以緩解COPD患者臨床癥狀，而且由于其選擇比第一代的洛利普蘭更好，其胃腸道不良反應較第一代洛利普蘭明顯減輕。但FDA最終給予西洛司特否定票，主要原因是來自對西洛司特有效性方面的質疑。同樣失敗的還有拜耳公司、安萬特公司的第二代PDE4抑制劑，由于臨床研究中出現了大量的惡心反應而被叫停。
上述PDE4的化合物失敗原因是缺乏有效性以及導致多種不良反應，究其根本還是已有PDE4抑制的選擇不佳造成的。PDE4除了另外的10個長得很像的同工酶之外，本身還有四個亞型（A, B, C, D），據文獻報道，PDE4B是主要的致炎因子，而PDE4D則更多與副作用相關，但是這四個亞型在不同適應癥所起的作用又有所不同，這就引申出了一個非常又挑戰(zhàn)的問題：單純的PDE4開發(fā)難度已經很高，多個候選化合物失??；即使開發(fā)出來了PDE4抑制劑，到底抑制抑制那個亞型也是問題，而且難度更高；PDE4B即使開發(fā)出來了，屏蔽掉其他亞型的作用，那么藥效是不是一定好也存在不確定性。從上面難度可以看出，選擇性的問題有的時候并不是“大力出奇跡”，難點在于特異性和有效性不好平衡，只能靠臨床去步步驗證。
低估商業(yè)風險：項目由C類轉變?yōu)镈類
目前全球范圍內上市的PDE4抑制劑主要有以下三種：分別是：阿斯利康的羅氟司特、安進的阿普司特以及輝瑞的克立硼羅。羅氟司特和阿普司特在2020年全球銷售分別為2.17億美金、21.95億美金，克立硼羅2019年的銷售數據1.3億美金，其中阿普司特的銷售遠遠超過其他兩個。
從銷售額來看，羅氟司特目前只能被列為D類項目。羅氟司特最初由Altana公司開發(fā)，幾經轉手到了阿斯利康旗下，目前唯一獲批適應癥是重癥COPD，于2010-2011年先后在歐美獲批。剛獲批時，作為首個口服抗炎類的COPD新藥，羅氟司特看似是C類項目，可以憑借新技術顛覆市場而曾被寄予厚望，但其上市后的市場表現卻令人大跌眼鏡，究其原因，還是低估了激烈的市場競爭導致的。COPD領域的霸主藥物是噻托溴銨（支氣管擴張劑）以及其他吸入劑型的復方藥物，起效快，安全性好，構筑了巨大的市場護城河，使得羅氟司特的市場擴展舉步維艱。另外，羅氟司特的核心專利在美國之外的國家或地區(qū)已于2013年前后到期，美國專利也于2020年到期，專利懸崖的到來進一步限制其市場的增長。
相比之下，阿普司特的表現則十分優(yōu)異，妥妥的一個C類項目。阿普司特自2014年首次在美國獲批以來，目前已經拿到了三個適應癥，分別為銀屑病關節(jié)炎、中重度銀屑病、白塞病相關的口腔潰瘍。以上三種適應癥都屬于自身免疫性疾病，患者群體龐大、用藥周期長，且口服藥物基本以非甾體抗炎藥（如洛索洛芬等）、糖皮質激素類以及甲氨蝶呤等免疫調節(jié)劑等風濕科老藥，看似競爭激烈，一開始容易被誤判為D類項目，但是仔細分析下來會發(fā)現大部分藥物藥效微弱，安全性不佳，對于中重度患者而言，獲益比例并不高。雖然隨著生物制劑的發(fā)展，抗體藥物在自免疾病領域已經攻城奪鎮(zhèn)，但是有效性和安全性合格的藥物仍然有很大的臨床需求，因此阿普司特作為唯一的口服的治療自免疾病的藥物，每年獲得超過20億美金的市場也并不奇怪。安進于2019年以高達134億美元從新基手中收購了這款藥物的開發(fā)和推廣權益。
克立硼羅在已上市的PDE4抑制劑之中表現最差的，這種局面也是由于低估商業(yè)風險造成的。2016年FDA批準克立硼羅軟膏上市，用于治療2歲及以上患者輕至中度過敏性皮炎。克立硼羅最初由Anacor公司研發(fā)，后該公司以52億美金的價格被輝瑞收購?？肆⑴鹆_獲批之初，輝瑞對龐大的特異性皮炎市場異常樂觀，曾預測克立硼羅德年銷售額可達20美金以上，但實際銷售卻令人大跌眼鏡，2019年銷售額為1.37億美金，2020年能維持往年的銷售水平已經不錯了，可見站在分析師的角度和站在醫(yī)生的角度，差別巨大。
在臨床實踐中，雖然一線的外用糖皮質激素在使用過程中存在皮膚變白、萎縮或者起皺等副作用，但是臨床效果十分優(yōu)異，歷史悠久且價格便宜，除非克立硼羅做頭對頭的臨床試驗證明自己的藥效和安全性優(yōu)于糖皮質激素，否則很難撼動其臨床一線地位?？肆⑴鹆_較為可行的出路是與二線的鈣調神經磷酸酶抑制劑如他克莫司去競爭，因為他克莫司存在黑框警告，有致癌風險，但即使這條路也并非一帆風順，黑框警告對于醫(yī)生而言，只要真實世界沒有明確報道，他們依然會保持原來的用藥習慣繼續(xù)使用。除非對于兒童患者群體，醫(yī)生會對安全性的要求更高一些，可能會用此類藥物。正如以上分析，現實臨床中的傳統(tǒng)老藥已經構筑了相當高的市場壁壘，新機制的藥物非常難以搶占份額，克立硼羅就是活生生的反面教材。
以終為始：小富即安型的B類項目
Arcutis的外用PDE4抑制劑羅氟司特乳劑（ARQ-151），在治療斑塊狀銀屑病的兩項關鍵性3期臨床試驗中結果積極，已經申報NDA。該公司立項思路非常明確——以低科學風險進行開發(fā)，老藥新用，改劑型，典型的505b2的策略，與口服的阿普司特形成差異化競爭，但是回顧上面的分析過程，且不說阿普司特本身并無明顯副作用，需要進一步思考的是僅僅針對輕度銀屑病的外用制劑市場有沒有難以撼動的成熟外用產品？比如廉價的糖皮質激素類如氟氫可的松、氟輕松以及卡泊三醇乳膏等外用制劑。當然，如果考慮已經進入醫(yī)保的TNFα和IL17單抗，那么競爭格局會變得更加不樂觀。不過，一個低科學風險的505b2，研發(fā)成本可控，在龐大的市場中哪怕啃下一小塊肉，也完全可以平衡風險收益比。這種B類項目的策略要好過一個以高科學風險去紅海中競爭的D類項目，舉個例子，國內冠昊生物的本維莫德自身定位為輕中度銀屑病的FIC產品，2019年5月獲批，2020年上市首年銷售額4068萬，2021年3月1日進入醫(yī)保目錄，醫(yī)保談判后降幅達到72%，現價138元/支。2021年8月25日，冠昊生物的半年報顯示本維莫德的銷售額僅為2130萬元，相比上一年度下滑20%，看來醫(yī)保放量并不能補償降價的損失，市場的內卷程度可見一斑。
是否真的存在A類項目？
上面介紹的例子都是B、C、D類項目，那A類項目是否真實存在？這個考驗的是項目方極具前瞻性的立項能力。試想，如果一個靶點的抑制劑已經在臨床二期中完全驗證了藥效，但是系統(tǒng)性的暴露顯現了多種不可預見的副作用，那么提前切換到外用制劑就是一個不錯的立項思路。比如，外用的JAK抑制劑用于治療無藥可治的斑禿就是典型的A類項目。
參考資料：
[1] “Arcutis Submits Topical Roflumilast Cream New Drug Application to FDA for the Treatment of Adults and Adolescents with Plaque Psoriasisrs.”，www.arcutis.com；
[2] “UNION therapeutics and Innovent Biologics enter into strategic collaboration and license agreement for orismilast, a next-generation PDE4 inhibitor for inflammatory dermatology conditions”www.uniontherapeutics.com；
[3] “Phosphodiesterase-4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases” DOI: 10.3389/fphar.2018.01048；
[4] “Amgen Completes Acquisition Of Otezla? (apremilast)” www.amgen.com；
[5] “Arcutis may face challenges when marketing roflumilast despite commercial advantage”，GlobalData Healthcare；
[6] 冠昊生物（300238）半年報。
文章來源：BiotechVentureCapital
