SMA的發(fā)病機制
脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌的常染色體隱性遺傳性疾病（發(fā)病率約為1/10000），屬于運動神經(jīng)元疾病[1]。SMA患者通常表現(xiàn)為運動、吞咽和呼吸能力的顯著降低甚至喪失。SMA 是由稱為SMN的運動神經(jīng)元蛋白缺乏引起的，該蛋白是正常運動神經(jīng)元行使功能所必需的。SMN蛋白的水平主要由SMN1和SMN2基因（序列相似性>99%）調(diào)控表達。SMN1基因的突變會導(dǎo)致其無法轉(zhuǎn)錄翻譯為SMN蛋白，而SMN2基因由于在外顯子7上的C到T的突變，會發(fā)生選擇性剪接，導(dǎo)致SMN2mRNA產(chǎn)生的是大部分是片段缺失（缺失外顯子7）且無功能的SMN蛋白（大約只有10%的全長SMN蛋白）。
如圖1所示，按照發(fā)病年齡、SMN2拷貝數(shù)（即體內(nèi)SMN蛋白的數(shù)量）和病情嚴重程度，通常將SMA分為5類（或者4類）：SMA type 0（幾乎無運動能力，活不過幾周）、type 1（患者不能獨立保持坐姿，一般活不過2歲）、type 2（患者可以坐但不能站立或行走，一般活不過成年）、type 3（隨著時間的推移，可能會失去站立和行走的能力，壽命基本正常）、type 4（能保持絕大部分的活動能力，壽命正常）。一般SMA的發(fā)病年齡越早，對患者的運動功能影響越大。
圖1. SMA的5種分型。圖片來源：https://www.curesma.org/wpcontent/uploads/2020/12/1808252020_Understanding_SMA_vweb_CHINESE.pdf
治療SMA，關(guān)鍵是要幫助患者在體內(nèi)產(chǎn)生更多的SMN蛋白。如圖2所示，目前上市了3個治療SMA的藥物，分別是核酸藥物Spinraza（即本次進入醫(yī)保的諾西那生鈉注射液）、基因療法Zolgensma（全世界最貴的藥物）和小分子口服藥Evrysdi，另外還有三款藥進入了臨床二期。下面逐一介紹上市的3種藥物。
圖2. 治療SMA的已上市藥物和在研管線。圖片來源：https://www.curesma.org/sma-drug-pipeline/
核酸藥物：Spinraza
諾西那生鈉注射液（Nusinersen，商品名Spinraza）于2016年12月在美國上市（2019年2月在國內(nèi)上市），由Biogen和Ionis合作研發(fā)。Spinraza是世界上最昂貴的藥物之一，其第一年的治療費用是75萬美元（一針12.5萬美元，每年注射6次），此后每年降至37.5萬美元。
作用機制：
Spinraza是一種反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO），通過與SMN2 pre-mRNA的內(nèi)含子7的剪接沉默位點（intronic splice silencing site, ISS-N1)結(jié)合，避免了外顯子7被錯誤剪接，從而增加了全長SMN蛋白的生成。；
臨床療效：
ENDEAR臨床試驗：治療對象為121名<7個月的SMA type1嬰兒患者，分為Spinraza治療組（80）和對照組（41）。13個月的試驗結(jié)果顯示，Spinraza治療組中部分患者可以實現(xiàn)頭部控制（22%）、翻身（10%）和坐（8%）等運動能力，而對照組的患者無一可以做到；Spinraza治療組39%的患者死亡或接受永久性呼吸輔助（對照組的比例為68%）[2]。
CHERISH臨床試驗：接受Spinraza治療15個月的2-9歲的SMA患者中，HFMSE分數(shù)（評估運動能力的一種方法，大于3點被認為有臨床療效）平均提高了3.9點，56.8%的患者分數(shù)提高了3點；而未經(jīng)治療的患者的HFMSE分數(shù)下降了1.0點，只有26.3%的患者分數(shù)提高了3點[3]。
Spinraza不僅價格高昂，而且需要鞘內(nèi)注射（即往脊柱注射）給藥且終生用藥。
圖3. Spinraza通過與SMN2 pre-mRNA的內(nèi)含子7的剪接沉默位點（ISS-N1)結(jié)合起作用。圖片來源：https://www.spinraza.eu/content/intl/europe/multi/sma/hcp/spinraza/en/home/essentials/mechanism-of-action.html
基因療法：Zolgensma
Zolgensma于2019年5月被FDA獲批上市（第5款FDA獲批的細胞與基因治療藥物），適用于2歲以下的SMA患者（由AveXis公司研發(fā)，該公司于2018年被諾華以87億美元收購）。Zolgensma的定價是212.5萬美元，但其僅需一次注射，是唯一一次性治療SMA的藥物，也是世界上最貴的藥物。
作用機制：
Zolgensma通過腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus, AAV9）載體將SMN基因轉(zhuǎn)入患者的細胞，使患者可以正常表達SMN蛋白。
臨床療效：
START臨床試驗：接受治療的15名SMA type 1患者（其中12名使用高劑量，平均年齡為3.4個月；3名使用低劑量，平均年齡為6.3個月）都活過了兩歲，且不需要永久性的呼吸輔助。而未經(jīng)治療的患者一般只有25%能活超過14個月。而且，高劑量組患者中11/12能坐超過5秒，9/12能坐超過30秒。截止2020年6月，對高劑量組的10名患者隨訪，平均年齡為5.2歲且不需要永久性的呼吸輔助[4]。盡管Zolgensma療效顯著，但在部分患者體內(nèi)觀察到肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平出現(xiàn)大幅升高，為此FDA在Zolgensma的說明書上添加了“可能會有急性嚴重肝損傷、急性肝衰竭和轉(zhuǎn)氨酶升高“的黑框警告。
STRONG臨床試驗：針對2-5歲的SMAtype 2患者，AveXis公司開展了代號為STRONG的I/II期臨床試驗，通過鞘內(nèi)注射進行給藥，患者的HFMSE分數(shù)顯著提高（平均提高4.2點）。但由于在動物試驗里發(fā)現(xiàn)嚴重副作用于2019年10月份被FDA部分叫停，目前已經(jīng)重新繼續(xù)開展臨床[5]。
小分子口服藥物：Evrysdi
Risdiplam（商品名Evrysdi）于2020年8月在美國上市（2021年6月在國內(nèi)上市），由Roche、PTC Therapeutics和SMA基金會共同研發(fā)，用于治療SMA type 1/2/3患者。Evrysdi的價格是根據(jù)患者重量而定的：對于嬰兒，每年約10萬美元；對于成年人，每年約34萬美元。值得注意的是，Evrysdi也是第一個靶向RNA的上市藥物分子，其研發(fā)過程非常有意思。
作用機制：
Evrysdi通過提高SMN2 mRNA的外顯子7的轉(zhuǎn)錄（具體機制不是很明確），增加SMN全長蛋白在患者體內(nèi)的含量（約提高兩倍）。
臨床療效：
FIREFISH臨床試驗：治療對象為3-7個月的SMA type 1患者，59%（10/17）的患者經(jīng)Risdiplam治療24個月后能坐超過5秒，81%（17/21）的患者經(jīng)Risdiplam治療23個月后仍然活著且不需要永久性的呼吸輔助[6]。
SUNFISH臨床試驗：治療對象為2-25歲的SMA type 2/3患者，接受Evrysdi治療12個月的患者的MFM-32分數(shù)（根據(jù)Motor Function Measure-32 Items測量）平均提高了1.36點，HFMSE分數(shù)平均提高了0.95；而未服用Evrysdi的患者的MFM-32分數(shù)下降了0.19點，HFMSE分數(shù)提高了0.37。接受Evrysdi治療24個月的患者的MFM-32分數(shù)提高了1.83點[7]。
目前，針對接受過其它SMA藥物治療的患者的臨床試驗（代號為Jewelfish）正在開展。
三足鼎立
以上對三款SMA治療藥物的分析總結(jié)如表1所示，可以發(fā)現(xiàn)三款藥物各有優(yōu)勢。
1. 從臨床獲益看：盡管沒有頭對頭試驗，但從目前公開的臨床數(shù)據(jù)來看，Zolgensma最佳，Spinraza次之。
2. 從價格看：Zolgensma盡管是一次性治療，但總花費超過200萬美元，Evrysdi年花費最少。
3. 從給藥方式看：Evrysdi是口服藥，明顯占優(yōu)，而Spinraza需要鞘內(nèi)注射給藥（第一年要6針）。
4. 從適應(yīng)癥看：Spinraza涵蓋所有的SMA患者，Evrysdi則用于治療SMA type1/2/3（由于type 4患者占比很少，其實已經(jīng)涵蓋絕大部分SMA市場），而Zolgensma目前只能用于2歲以下嬰兒患者。
5. 從副作用看：Zolgensma的副作用是最突出的，可能會引起嚴重肝損傷（發(fā)生概率較低）；口服的Evrysdi則是副作用相對較輕的，最常見的副作用是發(fā)燒、腹瀉和皮疹。
表1：三款SMA上市藥物的比較
1.https://www.mda.org/disease/spinal-muscular-atrophy
文章來源：GoDesign
