2021年12月的一天，前復(fù)星凱特CEO王立群站在歡慶的臺上，他身邊印著新公司名的紅色帷幔格外搶眼——這是他新的戰(zhàn)場。
此前，王立群在業(yè)界以推出國內(nèi)首個CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）聞名。在他擔任復(fù)星凱特CEO期間，首個國產(chǎn)CAR-T獲批。
離開復(fù)星凱特半年后，王立群站在了星奕昂研發(fā)生產(chǎn)中心啟用儀式上，他在為自己創(chuàng)業(yè)的iPSC-CAR-NK新公司做宣傳。
在這之后，CAR-T的故事懸置在他人生的過去時上，也懸置在中國進行商業(yè)化的下半場上。在他的事業(yè)中，將要來臨的是“CAR-NK”時間。
CAR-T的原理是：在T細胞上裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），T細胞就被改造成“超級戰(zhàn)士”CAR-T，專門識別并高效地殺滅腫瘤細胞。CAR-NK，則是用NK細胞代替T細胞，打造另一種“超級戰(zhàn)士”去殺滅腫瘤細胞。相比之下，CAR-NK最大的優(yōu)勢，是適合做異體治療，也便于大規(guī)模生產(chǎn)。
CAR-T在中國的成功，長時間以來一直停留在藥物通過審批那一刻。
12月初，2021年度的國家醫(yī)保目錄談判結(jié)果公布，復(fù)星凱特萬眾矚目的CAR-T并未列其中，曾有談判組的專家表示，CAR-T不僅沒有通過綜合組專家的評審，也沒有獲得現(xiàn)場談判的資格。
這不免讓人感到意外。這兩年來，國家醫(yī)保目錄對創(chuàng)新藥談判的原則是“應(yīng)進盡進”，對于先進的抗腫瘤藥物CAR-T沒進醫(yī)保，其中最大的原因還是因為價格太過高昂。
復(fù)星凱特的CAR-T定價在120萬元左右，藥明巨諾的CAR-T定價在129萬元左右，如果沒有國家醫(yī)保的參與，中國普通老百姓顯然更買不起，布局CAR-T的國內(nèi)藥企們在探索各種商保的途徑。但業(yè)內(nèi)普遍認為，要完成高價腫瘤藥商業(yè)化落地的下半場，支付僅靠商保難堪大用，這只是個看不到明確未來的過渡階段。
而在另一方面，CAR-T的賽道也很擁擠，國家藥監(jiān)局不會為一種同質(zhì)化的藥品開放太多的綠燈名額。隨著兩家進口CAR-T的獲批，未來國產(chǎn)CAR-T能突出重圍完成上市的將越來越少。
對很多自稱研發(fā)CAR-T的國內(nèi)藥企來說，高額的成本，有限的支付市場——中國似乎已經(jīng)沒有CAR-T的商業(yè)化下半場了。
不只是CAR-T面臨商業(yè)化的困境，近幾年國內(nèi)上市的創(chuàng)新藥都面臨支付困境，擺在藥企前面的是兩難困境：要么降價，要么出海。此前，強生曾經(jīng)買下南京傳奇CAR-T早期技術(shù)，在改造工藝后，如今已經(jīng)在美國和日本都申報了新藥。
難題已經(jīng)擺在眼前，前幾年資本不斷涌入，對創(chuàng)新藥的美好想象已經(jīng)到頂，冒著熱氣的泡沫也在逐漸冷下來。對于身在場內(nèi)擁有勃勃雄心的人來說，投身更前沿的創(chuàng)新藥，是一場賭博意味的解題之道。
在對外的口徑中，王立群稱iPSC-CAR-NK為“通用現(xiàn)貨型可量產(chǎn)化的免疫細胞產(chǎn)品”，通用、現(xiàn)貨、可量產(chǎn)，這幾個字道出了他轉(zhuǎn)戰(zhàn)CAR-NK的原因。
從近期CAR-T向CAR-NK企業(yè)人才的流動也能看出，考慮到CAR-T的在國內(nèi)的商業(yè)化困境后，CAR-NK可能是細胞產(chǎn)業(yè)尋求的規(guī)避支付化難題的技術(shù)路線之一，也是最有前景的技術(shù)路線。
被場內(nèi)人士看好的CAR-NK，會是繼CAR-T后，中國細胞和基因治療的下半場嗎？CAR-NK后來的高光時刻，能否突破CAR-T的困境，打通商業(yè)化之路？
-01-
120萬的商業(yè)化難題
在2021年6月復(fù)星凱特CAR-T獲批消息傳出前，王立群就已經(jīng)離開了復(fù)星凱特，一時間，業(yè)內(nèi)紛紛傳聞王立群離開的原因是“國內(nèi)最有希望首個獲批的CAR-T療法做砸了”。
一位細胞療法業(yè)內(nèi)人士記得，在當時一次會議上，往日處于社交“C位”的王立群身邊空無一人，那個時間點大家都不敢貿(mào)然上去與他搭話，在周圍人看來，王立群的背影甚至透著幾分蕭瑟。
1個月后，阿基侖賽注射液獲批，一切謎底隨之揭開，會議上孤身匆匆來去的王立群，在當時其實已經(jīng)急流勇退投身CAR-NK領(lǐng)域。為了獲得最大程度上的自由，王立群離開復(fù)星凱特，創(chuàng)辦星奕昂生物。
轉(zhuǎn)戰(zhàn)CAR-NK療法，王立群自述是出于兩方面的考慮，一是看好CAR-NK的前景，二是對于做一些“運營性”的工作興趣不大。
王立群未太多談及CAR-T商業(yè)化困境，但從常理推斷，在國內(nèi)賣一款120萬元的藥，不管是復(fù)星凱特還是藥明巨諾，這都不是一個容易破解的考題。
除了貴之外，適應(yīng)癥較狹窄也限制了CAR-T的銷路，一位CAR-T行業(yè)公司負責(zé)人曾直率地向深藍觀表示，即使擴展到一二線治療，國內(nèi)非實體瘤CAR-T療法的市場規(guī)模滿打滿算只有500億元，而在這個紅海中撲騰的公司早已超過30個。
普遍的觀點是，研發(fā)是生物藥行業(yè)最高風(fēng)險的環(huán)節(jié)，但實際上一個全新產(chǎn)品的商業(yè)運營同樣存在很多不確定因素，尤其是自體CAR-T療法——當生產(chǎn)后置時，每個環(huán)節(jié)的安排都具有挑戰(zhàn)性。
除了無法大規(guī)模生產(chǎn)降低成本之外，CAR-T的高成本還有很大一塊原因在于后續(xù)運營。
當產(chǎn)品上市后，在商業(yè)運營模式方面必須要做很多考量，包括對醫(yī)院端或者物流端管理，傳統(tǒng)藥品質(zhì)量責(zé)任界限已基本明確，但是細胞產(chǎn)品需要全鏈條封閉式管理。
CAR-T生產(chǎn)包括制備、質(zhì)檢、制劑和冷鏈運輸?shù)榷嗖糠郑虼?，藥企商業(yè)化的責(zé)任應(yīng)該閉環(huán)，涵蓋從臨床單采，生產(chǎn)、到定點醫(yī)院端回輸?shù)墓芾怼?/span> 藥企需要構(gòu)建產(chǎn)品鑒別鏈和監(jiān)管鏈體系，保證患者的定制產(chǎn)品全程都在監(jiān)控中，不會混淆，可以追溯。
這些生產(chǎn)和應(yīng)用的痛點都需要花心思和精力去解決，也都會折算在企業(yè)的成本中。“一流的定制化藥品需要在一流的醫(yī)院應(yīng)用，”王立群舉例，光從醫(yī)院的選擇和控制上，對目前CAR-T的商業(yè)化發(fā)展都是一個不小的限制。
在今年11月的醫(yī)保談判中，CAR-T沒能進醫(yī)保，這意味著今年到明年整年的時間里，CAR-T的支付方幾乎完全為患者。截至2021年5月，復(fù)星凱特CAR-T累計研發(fā)投入達6.75億元，即使以120萬元為定價且不考慮成本，也需要接近600人才能回本，但留給復(fù)星凱特和藥明巨諾的先發(fā)優(yōu)勢的時間沒那么多了。
商業(yè)化初期，最初主要的銷路還是靠醫(yī)生推薦，很多人把CAR-T真正大降價的時間點放在了國產(chǎn)CAR-T的獲批之日。
進口CAR-T最先上市贏得了時間紅利，但到后期，在安全性保障的基礎(chǔ)上，CAR-T比的就是差不多的療效和更低的價格，“進口CAR-T的窗口期在1年半到兩年左右，國產(chǎn)CAR-T一上市，格局就會大大改變?！币晃粯I(yè)內(nèi)資深商務(wù)人士向深藍觀表示。
在其中一款上市的CAR-T商業(yè)化的最初設(shè)想中，藥企來負責(zé)CAR-T療法在醫(yī)院端的一切非臨床治療事務(wù)，同時協(xié)調(diào)生產(chǎn)，協(xié)助積累真實世界數(shù)據(jù)，而不去做傳統(tǒng)意義上銷售的職責(zé)。
不過，據(jù)以上業(yè)內(nèi)資深商務(wù)人士透露，復(fù)星凱特早已建立起百人以上的銷售團隊，在實際操作中CAR-T的銷售模式、PD-1的銷售模式和以前仿制藥的銷售模式區(qū)別也不大。
除了在銷售上花氣力，兩個已上市的CAR-T產(chǎn)品也在積極尋求更多的支付方。
但不管是商業(yè)化還是轉(zhuǎn)移支付，都不是科研和制藥工藝行業(yè)出身的人們熟悉和感興趣的領(lǐng)域，對于最早吃螃蟹的人來說，CAR-T相關(guān)的一切已經(jīng)告一段落，接下來CAR-T的所有目標是商務(wù)部門的KPI了。
這就好像作家在寫完一本書后，這本書就跟其無關(guān)了，作家需要找尋新的故事，細胞產(chǎn)業(yè)的科學(xué)家們也一樣。
-02-
CAR-NK：轉(zhuǎn)戰(zhàn)新陣地？
當外界的目光還聚焦在120萬的“神藥”上時，成本更低、先進性和CAR-T不分伯仲的CAR-NK已經(jīng)是一條很多人在遇到CAR-T下半場困境時的轉(zhuǎn)型之路了。
做出一個中國自己的CAR-NK療法成為很多細胞產(chǎn)業(yè)界人士的新征程。跨國藥企如默沙東、BMS、艾伯維，國內(nèi)藥企百濟神州、科濟、門羅生物、還有不久前首個獲得IND批準的國諾呈健，均有參與CAR-NK的消息傳出。
“大部分做CAR-T的公司，都不得不往CAR-NK上轉(zhuǎn)，”某業(yè)內(nèi)資深專家林琦（化名）描述了一種現(xiàn)象，“他們并不是很主動積極，只是你不轉(zhuǎn)怎么辦？沒有故事可講了?！?/span>
這一點在CAR-T藥企人員流動路線上表現(xiàn)得很明顯，包括兩家已獲批CAR-T藥企在內(nèi)，近兩年內(nèi)有很多CAR-T藥企的研發(fā)和管理人員轉(zhuǎn)向CAR-NK和干細胞領(lǐng)域。
“CAR-T成藥以后，除非研發(fā)和管理人員有新的藥物要研發(fā)，否則他們在這個項目里就不被需要了?！绷昼硎?，除此之外，成藥的CAR-T工藝技術(shù)含量很高，其研發(fā)技術(shù)人員本身是一筆寶貴的財富，很多新的細胞領(lǐng)域的公司去高薪挖人。
王立群應(yīng)該是去“挖人”的人，他目前的研發(fā)團隊大部分人員此前均在本土藥企工作，他們和他一樣選擇CAR-NK是看中了它有克服自體CAR-T療法的痛點的可能。
目前CAR-T療法最大的瓶頸在于，由于異體的排異問題，已上市的療法都采用自體細胞?！耙驗門細胞的本性決定它是多種多樣的，所以你只要用外周血這個T細胞的話，它就只能用自己的，這是CAR-T的一個短板。”林琦向深藍觀表示。
由于采用自體細胞，CAR-T還有一些被視作臨床短板的問題，比如制備周期很長導(dǎo)致的高成本，“采血到回輸?shù)闹苽渲芷诒容^長，加上質(zhì)控放行時間，復(fù)星凱特CAR-T的制備生產(chǎn)和運輸流程需要17天左右，而其它已批準的產(chǎn)品制備時間更長?！蓖趿⑷罕硎荆@也給患者和家屬帶來額外的交通食宿成本，而且由于等待時間長，患者在這個時間區(qū)間可能出現(xiàn)疾病進展而等不到救治的情況。
CAR-T療法在臨床中的副反應(yīng)也是業(yè)內(nèi)討論的焦點。林琦認為，這個問題逐漸在解決，“不是什么大問題”。王立群則從臨床實踐的角度認為，副作用的控制在某種程度上依賴醫(yī)院臨床治療水平。
在王立群看來，NK細胞可以突破T細胞的這些限制，換句話說，以上列舉的所有問題，CAR-NK都有可能解決。
與T細胞相比，NK細胞的優(yōu)點在于不會產(chǎn)生移植物攻擊宿主，可以異體使用。這意味著細胞治療成為通用型藥物，擺脫個人私人定制的限制，從成本的角度來說很有優(yōu)勢。
而且臨床安全方面，NK細胞沒有像CAR-T細胞那樣出現(xiàn)細胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性等臨床副作用，而且目前很多臨床試驗的數(shù)據(jù)也證明，NK細胞確實比T細胞更安全。
CAR-T療法在商業(yè)化方面的一個重要“局限”，是難以應(yīng)用在實體瘤領(lǐng)域。而CAR-NK則可能突破細胞治療被局限在非實體瘤的藩籬。
NK細胞因為天然廣譜的殺傷機制，使得它有可能做實體瘤治療，而T細胞要想做實體瘤，需要很多技術(shù)上和基因上的改變，“不是T細胞沒有可能，而是面臨的挑戰(zhàn)要比NK細胞大很多?！蓖趿⑷罕硎尽?/span>
“NK細胞是尖刀排，T細胞像是后面的集團軍，”王立群作了這樣的比喻，NK細胞和T細胞是人體免疫功能的第一和第二道防線，“NK細胞發(fā)現(xiàn)“外敵”以后就上去打，打不贏了就通過戰(zhàn)斗的硝煙來傳遞信號，招引T細胞集團軍大部隊出動殲敵?！?/span>
不過，NK細胞也有缺點，相比T細胞，NK細胞雖然也有殺傷力，但在體內(nèi)不太容易增殖，“尖刀排不以量取勝，”因此，王立群瞄準的方向是iPSC-CAR-NK，這在目前CAR-NK的研究基礎(chǔ)上，又向前踏出了一步。
通俗點說，NK細胞可以從IPSC制備出來，使得NK細胞解決了數(shù)量的問題，讓NK細胞有統(tǒng)一來源，具備了成藥的可能性。
“Fate公司把IPSC到nk的通路走通之后，就意味著可以實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，那么后面加快的話，在這個基礎(chǔ)上就可以去做藥。”林琦所說的美國Fate公司即Fate Therapeutics，是在iPSC-CAR-NK領(lǐng)域全球公認走得最快的公司，雖然是全球的行業(yè)旗幟，F(xiàn)ate也僅僅成立了10年多，開始研發(fā)iPSC-CAR-NK的時間也只有幾年。
對于制藥行業(yè)來說，這是一個真正的“后生仔”。
不過，嗅覺靈敏的投資人對這個“后生仔”充滿熱望。
在王立群離開復(fù)星凱特投身iPSC-CAR-NK賽道后，他成為了國內(nèi)在這個行業(yè)的領(lǐng)軍人物。王立群推出了國內(nèi)細胞治療領(lǐng)域的第一個成功上市產(chǎn)品，出于對他能力和經(jīng)驗的認可，資本蜂擁而來，他接觸過90多家投資機構(gòu)，僅用了6個月就完成了新公司的廠房、架構(gòu)、研發(fā)路線的搭建，“甚至比當時搭建復(fù)星凱特還要快兩個月?！?/span>
“CAR-NK一定會熱起來的，”林琦對這個判斷十分確信，“國內(nèi)國外很多公司都在布局這一塊，我相信明年CAR-NK應(yīng)該是一個很大的主流領(lǐng)域。”
-03-
做“first in class”的細胞療法，有幾成把握？
和在中國遭遇支付難題不同的是，在國外，CAR-T依然有商業(yè)化的巨大前景，因此也是世界級藥企巨頭布局的重要賽道。因此，國內(nèi)的CAR-T公司，嗅覺靈敏一些的，也提前做了國際化布局。
前不久，強生旗下楊森制藥與南京傳奇生物合作的CAR-T療法西達基奧侖賽（cilta-cel）獲得FDA優(yōu)先審評后，這兩家公司公開了最新的實驗數(shù)據(jù)，該療法使得多發(fā)性骨髓瘤重癥病患的客觀緩解率（ORR）提升至98%，其中80%的病患達到嚴格的完全緩解（sCR）。
據(jù)知情人士透露，強生引進南京傳奇生物的CAR-T，對其工藝化過程進行改造，使其進入FDA優(yōu)先審評的程序。
在海外市場，因為商業(yè)保險的充分參與，擁有CAR-T的藥企對其商業(yè)化有底氣。
但對于國內(nèi)一些CAR-T企業(yè)來說，現(xiàn)在的情況有點騎虎難下，CAR-T領(lǐng)域已是一片紅海，不少人會參照PD-1的歷史來為CAR-T的未來估值，“從PD-1也能看出來，未來獲批的CAR-T產(chǎn)品可能在5家左右”，林琦認為，絕大部分現(xiàn)在做的CAR-T最終會不了了之，CAR-T企業(yè)背后的資本也將與這些企業(yè)一起沉下去。
但另一方面，CAR-NK領(lǐng)域不斷傳來好消息。
今年8月，F(xiàn)ate公司介紹了其針對復(fù)發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤患者的FT516和FT596項目的phase I臨床研究中期數(shù)據(jù)。FT516 phase I 研究的ORR為73%，F(xiàn)T596 phase I研究的ORR為71%，總體安全性可耐受，對資本和細胞治療產(chǎn)業(yè)來說，這個數(shù)字意味著前路可行。
寧在一思進，莫在一思停。
對跨國公司和投資機構(gòu)來說，寧肯一時不賺錢，也不能錯過占領(lǐng)新興領(lǐng)域的機遇。行業(yè)將CAR-NK想象成細胞治療時代的下一個變革節(jié)點，他們期待這種既安全又方便的藥既叫好又叫座，期待它取代CAR-T塑造創(chuàng)新性和商業(yè)化的雙重豐厚可能。
能否上市和商業(yè)化回報，這兩個問題或許是很多CAR-T藥企開始動身轉(zhuǎn)戰(zhàn)CAR-NK的現(xiàn)實原因，領(lǐng)軍企業(yè)的試驗數(shù)據(jù)給了他們足夠的底氣。
不過，在真正的CAR-NK產(chǎn)品上市前，這始終是場豪賭，“CAR-NK能火多久，還要看臨床效果”，林琦說。臨床效果永遠是一個藥的金標準。
到底用IPSC做CAR-NK能走多久，幾乎所有人還看不清前路，“我的理解是這樣，如果美國哪天批了一個IPS成藥的話，國內(nèi)可能就會跟上，但是在那之前CAR-NK的IND會很多，但實際上它是不具備成藥性的，因為它的藥效它的適應(yīng)癥不明確。”
“我們不會仿照Fate公司，不會去做它的翻版”，王立群表示，雖然同處于iPSC的路徑上，但具體的技術(shù)有很多不同，包括目標、靶點、手段和工藝，“Fate只有早期實驗數(shù)據(jù)，也沒有產(chǎn)品，要仿也是仿制一個實打?qū)嵉漠a(chǎn)品”。
王立群希望盡量能做創(chuàng)新的iPSC-CAR-NK，他希望能超過Fate公司的速度，如果成功的話，這將是全球一個含金量很高的“first in class”產(chǎn)品。
作為國內(nèi)iPSC-CAR-NK的代表并且有推出國內(nèi)首個CAR-T的經(jīng)驗，對王立群有利的是，他知道在整個過程中，哪些環(huán)節(jié)至關(guān)重要，哪些環(huán)節(jié)可以先放一放。
但和任何其它創(chuàng)新藥一樣，在研發(fā)的過程中，依舊存在巨大的不確定性，“快速從多個技術(shù)路徑中做選擇，把精力集中到一兩條最有希望的技術(shù)平臺上，然后產(chǎn)生產(chǎn)品雛形”，王立群概述他的下一步，“細節(jié)可能還沒搞出來，但是技術(shù)路徑本身已經(jīng)很清晰?！?/span>
即使如Fate公司這種布局早的企業(yè)，也往往不意味著最早抵達成功。林琦坦言：“當年諾華是最早布局免疫治療藥物領(lǐng)域，但最先走出來的卻是百時美施貴寶的O藥和默沙東的K藥。”
在他看來，明年CAR-NK應(yīng)該成為細胞治療領(lǐng)域蠻比較大的主流。但另一方面，一旦成為主流，就意味著更激烈的競爭、更縮小的時間窗口和同樣面臨艱難競爭的商業(yè)化前景。
文章來源：深藍觀
