K藥、O藥都失敗的適應(yīng)癥，國產(chǎn)PD-1挑戰(zhàn)成功

PD-1的研究正在走向割裂。

在資本追捧下，數(shù)百億的市場規(guī)模，全球PD-1藥物里，已經(jīng)有8款在國內(nèi)上市，75個正在開展臨床試驗(yàn)，這讓PD-1成了中國創(chuàng)新藥最擁擠的賽道。

只有一部分癌癥病人有機(jī)會感受這種擁擠。8款中的7款獲批了“經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤”適應(yīng)癥，5款獲批了非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的適應(yīng)癥。但一些難治、研發(fā)困難的適應(yīng)癥，比如“小細(xì)胞肺癌”，在全球PD-1藥物里，獲批適應(yīng)癥數(shù)目依然為“0”。

新趨勢逐漸顯現(xiàn)：在擁擠的賽道中，各家企業(yè)試圖瞄準(zhǔn)定位，做不一樣的PD-1。某種意義上，這是對割裂市場的縫合，也是更多患者的心愿。

比如，復(fù)宏漢霖即將做成第一款治療小細(xì)胞肺癌的PD-1藥物：斯魯利單抗，行業(yè)內(nèi)俗稱“H藥”。

小細(xì)胞肺癌等了PD-1多少年？

“老人小細(xì)胞肺癌，可以盲吃靶向藥嗎？”

在小細(xì)胞肺癌患者論壇上，不斷有醫(yī)生科普盲吃不可取，類似的討論還是不時出現(xiàn)?；颊?、家屬們在網(wǎng)絡(luò)上報團(tuán)取暖，一邊“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”，一邊等待針對性藥物的上市。

終于等來了好消息。

復(fù)宏漢霖PD-1抑制劑“H藥”一線治療小細(xì)胞肺癌的國際多中心III期臨床研究ASTRUM-005結(jié)果出爐了，第一次期中分析達(dá)到了總生存期(OS)的主要研究終點(diǎn)。12月17日，復(fù)宏漢霖在全球研發(fā)日上披露了研發(fā)數(shù)據(jù)：“H藥”斯魯利單抗聯(lián)合卡鉑-依托泊苷中位總生存期為15.38個月，總?cè)巳航档退劳鲲L(fēng)險達(dá)38%，2年總生存率達(dá)到43.2%。

這也意味著復(fù)宏漢霖“H藥”有望成為全球第一個一線治療小細(xì)胞肺癌的PD-1。

作為一個劃時代的產(chǎn)品，PD-1因其廣譜的機(jī)制被視為“萬能抗癌藥”，但面對小細(xì)胞肺癌，在此之前尚未有其他品種找到突破口。2020年12月、2021年3月，因?yàn)榕R床試驗(yàn)失利，O藥、K藥先后主動撤回了小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的申請。

實(shí)際上，小細(xì)胞肺癌市場空間并不小，2020年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，中國約有超過81萬新發(fā)肺癌病例，其中約12萬是小細(xì)胞肺癌。

在許多肺癌醫(yī)生眼里，小細(xì)胞肺癌是一個可怕的妖魔鬼怪，它惡性程度最高，病情惡化快，預(yù)后不良。在阿斯利康和羅氏的PD-L1藥物上市之前，這個在肺癌總數(shù)中占據(jù)15%-20%比例的患者，標(biāo)準(zhǔn)一線治療只有化療，大多數(shù)會在化療后一年內(nèi)復(fù)發(fā)。

不過，即使和已上市的兩款PD-L1相比，復(fù)宏漢霖的“H藥”也有足夠優(yōu)勢。已上市PD-L1產(chǎn)品公布的臨床數(shù)據(jù)，只有22.9%的人能活過兩年，斯魯利單抗幾乎將兩年生存率翻了一倍。

如今的PD-1競爭，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不僅是考驗(yàn)藥企的研發(fā)能力，更是考驗(yàn)藥企對行業(yè)趨勢的研判，以及對自身發(fā)展速度的定位。這個品種是評判國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)戰(zhàn)略眼光最好的試金石，敢在這個時候還力推PD-1的，都是猛士。

醫(yī)藥市場等不了多少年，機(jī)會轉(zhuǎn)縱即逝，這是市場的空白點(diǎn)，也是國內(nèi)企業(yè)為數(shù)不多有望趕超國外產(chǎn)品的競爭機(jī)會。前輩折戟在前，復(fù)宏漢霖漂亮的臨床數(shù)據(jù)，振奮了市場和患者。

除了小細(xì)胞肺癌，“H藥”斯魯利單抗已分別在2021年4月、9月提交了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）實(shí)體瘤、鱗狀非小細(xì)胞肺癌兩個上市注冊申請，此外在肝細(xì)胞癌、食管癌、頭頸癌、胃癌等主要瘤種也都有布局。

值得一提的是，復(fù)宏漢霖“H藥”也是國內(nèi)首個申請“泛癌種”治療MSI-H實(shí)體瘤的PD-1，有望明年上半年獲批上市。

“有些人會說復(fù)宏漢霖怎么還在做PD-1，為什么不做呢？PD-1的故事絕對還沒有結(jié)束?！?nbsp;復(fù)宏漢霖總裁朱俊說。

特殊的護(hù)城河，國際化早在路上

“前面的PD-1的失敗了，但復(fù)宏漢霖堅持下來了，這是什么概念？”在進(jìn)口PD-1折戟的燙手適應(yīng)癥上作出了突破，也讓國產(chǎn)PD-1看到了希望之光。

賽道雖然在內(nèi)卷，患者的需求卻還沒有飽和，后來者依然有機(jī)會，不過難度在加大。復(fù)宏漢霖“H藥”用突破進(jìn)展證明，打破內(nèi)卷最好的法子就是創(chuàng)新，走差異化開發(fā)路線。

2021年11月，CDE正式要求抗癌藥“頭對頭”試驗(yàn)，明確新藥研發(fā)應(yīng)為患者提供更優(yōu)、更有效、更安全或更便利的治療選擇，只有優(yōu)效的藥物才能被認(rèn)可。

在全球128個中心同步推進(jìn)臨床并不容易，但回報也很可觀。全球585例入組的病人里，有近三分之一是白人，從一開始，復(fù)宏漢霖就做好了PD-1出海的準(zhǔn)備。

明知山有虎、偏向虎山行，復(fù)宏漢霖的底氣在哪？這家在國內(nèi)生物醫(yī)藥圈里稱得上“老大哥”級別的企業(yè)，成立十多年來主要做了兩件事：建設(shè)國際化的研發(fā)平臺和質(zhì)量體系、積累豐富的產(chǎn)品管線。

生產(chǎn)能力上，復(fù)宏漢霖從一開始就按照國際GMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)生產(chǎn)基地，質(zhì)量管理體系已經(jīng)獲得中國與歐盟GMP認(rèn)證，并通過歐洲藥品管理局、歐盟質(zhì)量受權(quán)人及國際商業(yè)合作伙伴進(jìn)行的多項(xiàng)實(shí)地核查及審計。復(fù)宏漢霖“H藥”也在中國、俄羅斯等多個國家開設(shè)了上百個試驗(yàn)中心，是擁有國際臨床數(shù)據(jù)較多的PD-1產(chǎn)品之一。

國際化這件事，國內(nèi)企業(yè)都在努力爭取，復(fù)宏漢霖卻是一開始就在做的事情?！癏藥”全球臨床也是針對全球市場，并不局限于中國市場。在復(fù)宏漢霖董事長、執(zhí)行董事兼首席執(zhí)行官張文杰看來，只要自身產(chǎn)品和臨床數(shù)據(jù)都能保證高質(zhì)量，國產(chǎn)PD-1今后都有出海機(jī)會。

“復(fù)宏漢霖的PD-1打差異化的策略，很幸運(yùn)數(shù)據(jù)給了我們天然的差異化能力?！?/span>張文杰說。

通過自有一體化研發(fā)平臺，復(fù)宏漢霖已建成了豐富全面的產(chǎn)品管線。美國漢霖總裁Jean-Michel Gries博士表示，在已商業(yè)化的生物類似藥管線基礎(chǔ)上不斷擴(kuò)展創(chuàng)新單抗、雙抗產(chǎn)品管線。

目前，復(fù)宏漢霖已有利妥昔單抗、曲妥珠單抗、阿達(dá)木單抗和貝伐珠單抗四款產(chǎn)品獲批上市，其中曲妥珠單抗?jié)h曲優(yōu)同時在歐盟上市。“H藥”將成為復(fù)宏漢霖上市的第一款生物創(chuàng)新藥。

如今的醫(yī)藥行業(yè)，PD-1幾乎成為標(biāo)配。盡管原本被寄予“千億規(guī)?！钡腜D-1市場已經(jīng)被醫(yī)保價格談判打到了200億左右，但不少企業(yè)還是在做。利潤空間收窄的情況下，企業(yè)不得不更謹(jǐn)慎地考慮研發(fā)策略。未來，潛在治療空白會被斯魯利單抗們不斷填補(bǔ)。能在當(dāng)前找到PD-1突破方向的品種，已經(jīng)越來越少。

一直以來，復(fù)宏漢霖都采取創(chuàng)新藥、生物類似藥同步前進(jìn)的思路，新品種的陸續(xù)上市也在構(gòu)建起復(fù)宏漢霖的創(chuàng)新生態(tài)圈。張文杰表示，此后還會持續(xù)布局創(chuàng)新靶點(diǎn)，打造差異化產(chǎn)品布局。

復(fù)宏漢霖在找準(zhǔn)自身定位后，選擇難以突破又有大量實(shí)際需求的治療方向，不失為熱門靶點(diǎn)藥物研究的經(jīng)典案例。